Γ-分泌酶/Notch 信号通路抑制剂 RO4929097 治疗晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除且没有标准疗法的恶性肿瘤
• 患者的骨髓不得接受过 > 25% 的辐射
• ECOG 体能状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命超过 12 周
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 正常机构范围内的总胆红素
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2.5 X 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 临床前研究表明，RO4929097 是 CYP3A4 的底物和 CYP3A4 酶活性的诱导剂；将 RO4929097 与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；如果此类患者不能改用替代药物，他们将没有资格参加本研究
• 将酮康唑、利福平、奥美拉唑、咪达唑仑、甲苯磺丁脲和右美沙芬与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；如果此类患者不能改用替代药物，他们将没有资格参加本研究
• RO4929097 在推荐治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因以及已知 Notch 信号通路抑制剂具有致畸作用，育龄女性和男性必须在研究开始前至少 4 周使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法），以达到参与研究的持续时间，以及治疗后至少 12 个月；如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 12 个月内，患者应立即通知主治医生
• 随机分配至方案 I（B 组）和方案 II（B 组）并接受利福平治疗的女性在第 2 周期需要使用额外的非激素避孕药；利福平诱导负责激素代谢的酶，使激素避孕无效；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 患者必须患有可测量的疾病，或放射学上可评估的转移性疾病（例如 骨转移）有疾病进展的证据（例如 新病变或肿瘤标志物上升）
• 允许经过治疗的、稳定的脑转移；患者必须在接受稳定脑成像的放射治疗后 4 周内停止使用任何用于治疗脑转移的药物，但那些不被细胞色素 P450 代谢的抗癫痫药除外

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因 4 周前给药导致的临床显着不良事件尚未恢复（=< 1 级）的患者;如果超过 2 周并且患者也已从任何治疗不良反应恢复到基线或 < 1 级，则允许先前的姑息性放疗
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 归因于与 RO4929097 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、尖端扭转型室性心动过速或除慢性、稳定性心房颤动以外的其他严重心律失常病史，或精神疾病/社会状况这会限制对研究要求的遵守
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 RO4929097 是一种伽马分泌酶抑制剂，具有致畸或流产的潜在作用；由于母亲接受 RO4929097 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 RO4929097 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格，因为它可能与 RO4929097 发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 尽管补充了足够的电解质，但定义为低于机构正常下限的无法控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷酸盐血症或低钾血症的患者被排除在本研究之外；注意：在解释钙水平时使用校正钙是可以接受的
• 患者不得服用奥美拉唑或右美沙芬，或愿意在 PK 日仅服用研究剂量和制剂；需要或可能需要治疗剂量的这些药物的患者被排除在外
• 患者不得服用利福平、酮康唑、甲苯磺丁脲或咪达唑仑；需要或可能需要治疗剂量的这些药物的患者被排除在外
• 患者不得服用单胺氧化酶抑制剂，例如 Clorgyline、Iproniazid、Isocarboxazid、Moclobemide、Nialamide、Pargyline、Phenelzine、Procarbazine、Rasagiline、Selegiline、Teloxantrone 或 Tranylcypromine，因为它们会与右美沙芬发生药物相互作用
• 患者不得患有急性窄角型青光眼或未经治疗的开角型青光眼，因为咪达唑仑是禁忌症
• 基线 QTcF > 450 毫秒
• 甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性，或有肝病、其他形式的肝炎或肝硬化病史的患者不符合资格
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者；患者必须能够吞服药片
• 由于含有阿片类止痛药的药物可能通过 CYP3A4 途径代谢，因此应仔细监测患者以避免出现毒性，并在必要时调整剂量；排除不能耐受阿片类止痛药调整的受试者
• 排除有低血糖、糖尿病或胰高血糖素调节异常病史的受试者；当前诊断为糖尿病并正在接受治疗的受试者（即 胰岛素或其他药物）不符合条件；通过饮食控制的糖尿病诊断是允许的
• 患有轻度至重度皮肤疹的受试者被排除在外
• 需要抗心律失常药或其他已知会延长 QTc 的药物