Inhibidor de la vía de señalización de gamma-secretasa/Notch RO4929097 en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no exista una terapia estándar
• Los pacientes no deben haber recibido radiación a > 25% de la médula ósea
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 e inductor de la actividad enzimática de CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Se debe tener precaución al administrar ketoconazol, rifampicina, omeprazol, midazolam, tolbutamida y dextrometorfano junto con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Se desconocen los efectos de RO4929097 sobre el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la vía de la señal de Notch son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, para el duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses posteriores al tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Las mujeres asignadas al azar al Régimen I (Brazo B) y al Régimen II (Brazo B) y que reciben rifampicina necesitarán usar un método anticonceptivo no hormonal adicional durante el ciclo 2; la rifampicina induce las enzimas responsables del metabolismo hormonal, lo que hace que el control de la natalidad hormonal sea ineficaz; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o una enfermedad metastásica evaluable radiográficamente (p. metástasis óseas) con evidencia de progresión de la enfermedad (p. lesiones nuevas o aumento de marcadores tumorales)
• Se permiten metástasis cerebrales estables tratadas; los pacientes deben estar cuatro semanas desde la radiación con imágenes cerebrales estables y sin ningún medicamento utilizado para tratar metástasis cerebrales, excepto aquellos antiepilépticos no metabolizados por el citocromo P450

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado (=< grado 1) de eventos adversos clínicamente significativos debido a agentes administrados más de 4 semanas antes ; Se permite la radioterapia paliativa previa si han transcurrido más de 2 semanas y el paciente también se ha recuperado al valor inicial o a un grado < 1 de cualquier efecto adverso del tratamiento.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable y antecedentes de torsades de pointes u otra arritmia cardíaca significativa que no sea fibrilación auricular crónica estable, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque RO4929097 es un inhibidor de la gamma-secretasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con RO4929097, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con RO4929097; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos; Nota: es aceptable usar calcio corregido al interpretar los niveles de calcio
• Los pacientes no deben estar tomando omeprazol o dextrometorfano, o estar dispuestos a tomar solo la dosis y formulación del estudio en los días FC; Se excluyen los pacientes que requieren o es probable que requieran dosis terapéuticas de estos medicamentos.
• Los pacientes no deben tomar rifampicina, ketoconazol, tolbutamida o midazolam; Se excluyen los pacientes que requieren o es probable que requieran dosis terapéuticas de estos medicamentos.
• Los pacientes no deben tomar inhibidores de la monoaminooxidasa, como Clorgyline, Iproniazid, Isocarboxazid, Moclobemide, Nialamide, Pargyline, Phenelzine, Procarbazine, Rasagiline, Selegiline, Teloxantrone o Tranylcypromine debido a las interacciones farmacológicas con el dextrometorfano.
• Los pacientes no deben tener glaucoma agudo de ángulo estrecho o glaucoma de ángulo abierto no tratado, ya que el midazolam está contraindicado.
• QTcF inicial > 450 ms
• Los pacientes con serología positiva para hepatitis A, B o C, o con antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles.
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Debido a que los analgésicos que contienen opioides pueden ser metabolizados por la vía CYP3A4, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para evitar toxicidad y las dosis deben ajustarse si es necesario; se excluyen los sujetos que no tolerarían ajustes en sus analgésicos opioides
• Se excluyen los sujetos con antecedentes de hipoglucemia, diabetes mellitus o regulación anormal del glucagón; sujetos con un diagnóstico actual de diabetes mellitus que están recibiendo tratamiento (es decir, insulina u otro medicamento) no son elegibles; se permite un diagnóstico de diabetes mellitus que se controla con la dieta
• Se excluyen los sujetos con exantemas cutáneos de leves a graves.
• Un requisito para los antiarrítmicos u otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc