カレトラによる併用治療を受けている小児におけるリファブチンの投与量、安全性および薬物動態プロファイル (RBT)

背景と理論的根拠 HIV と結核の流行は、サハラ以南のアフリカに偏って影響を及ぼし、この地域に壊滅的な影響を与えてきました。 これらの病原体間の相乗効果により、結核の発生率が劇的に増加し、南アフリカでは 2005 年に成人の結核の症例の 58% が HIV 関連でした [1]。 小児の結核に対する HIV 重複感染の影響は、十分なリソースが得られない環境での小児結核と HIV のサーベイランスと診断の課題が不十分であるため、まだ十分に定義されていません。 調査によると、サハラ以南のアフリカで結核にかかった子供の 10 ～ 60% が HIV に重複感染していることが示されています [2-5]。 HIV に感染した子供が結核と診断されるリスクは、HIV に感染していない子供よりも 8 倍高いことが示されています [6]。 HIV に感染した子供の結核のリスクは、免疫不全の程度と関連しており、免疫不全の子供 (CD4<15%) の 3 年間の結核発症リスクは 12,400/100,000 であるのに対し、免疫不全の少ない HIV では 3,300/100,000 です。感染した子供[7]。 HIV に感染した子供の結核は、罹患率の原因であるだけでなく、HIV に感染した子供の死因でもあります [8]。

HIV 関連結核の治療は、重複する毒性、高い錠剤負担、および免疫再構築炎症症候群 (IRIS) の発生によって複雑になっていますが、子供の結核と HIV 治療の併用の経験は肯定的です。結核以外の診断のためにARTを開始した子供たちと同様の結果をもたらすARTを開始した子供たち[9]。

TB と HIV 薬の同時投与は、臨床的に重要で非常に複雑な薬物間相互作用に関連しています。 プロテアーゼ阻害剤 (PI) および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) は、シトクロム P450 アイソザイムおよび P 糖タンパク質の基質です。 リファンピン (RIF) は、結核治療レジメンの重要な要素であり、肝臓および腸のシトクロム P450 アイソザイムおよび P 糖タンパク質の強力な誘導物質です [10]。 複数の研究で、リファンピンと同時投与すると、PI と NNRTI の濃度が低下することが示されています [11]。 エファビレンツ (EFV)、ネビラピン (NVP)、および LPV/RTV の濃度は、RIF と同時投与すると、それぞれ 22、68、および 75% も減少します [12、13]。 EFV との相互作用は臨床的に重要ではないか、用量の増加によって克服できる可能性がありますが [12]、LPV/RTV の調査では、高用量の LPV/RTV が RIF による酵素の誘導を克服するという完全な信頼を提供することはできませんでした [14]。 .

資源の乏しい国では、HIV/TB 重複感染のほとんどの成人が EFV ベースの ART と RIF ベースの結核治療の組み合わせを受けています。 3 歳未満の小児では、EFV による抗レトロウイルス治療は推奨されません。 結核と HIV に重複感染した小児における ART レジメンの選択は、小児用医薬品の処方および/または投与情報に関する選択肢が限られているため、さらに複雑になります。 世界保健機関のガイドラインによると、結核と HIV の重複感染の子供に対する第一選択治療の推奨は、d4T または AZT と 3TC および ABC からなるトリプル NRTI レジメンです [15]。 あるいは、2 つの NRTI と NVP の標準的な一次レジメンを使用することもできます。 これらのレジメンはどちらも最適ではありません。 NRTI 3 剤レジメンはウイルス学的効力が最適以下であることが示されている [16]。また、NVP ベースのレジメンは、PMTCT の予防のために単回投与の NVP にさらされた小児では、これらの多くが耐性を獲得するため問題がある [17]。

南アフリカでは、結核の併用治療を受ける 3 歳未満の小児に推奨されるレジメンは、LPV/RTV と NRTI の併用です。 最近の研究では、このレジメンが RIF と同時に投与された場合にも LPV/TRV の次善の用量をもたらすこと、および RIF と同時に投与された LPV/RTV の 2 倍の用量でさえ、適切な LPV 暴露を提供しないことが実証されました [18] 。 別の研究では、LPV/RTV を追加の RTV と共に使用して、LPV の用量と等しくする代替アプローチとしてスーパーブーストされた LPV を評価しましたが、この研究は安全上の懸念により中止されました [19]。

明らかに、HIV 関連結核の幼児に対する安全で効果的かつ実行可能な併用療法が緊急に必要とされています。 リファブチン (RBT) は、特に抗酸菌に対して活性な広域抗生物質であり、CYP450 誘導能が制限されているため、LPV/RTV を含む NNRTI および PI の濃度に対する影響が最小限のリファマイシンである [20]。成人における PI ベースの ART との併用 [21]。 成人では、RBT は結核の治療において RIF と同等に安全で効果的であることがわかっており、RIF と RBT の間で結核の有害事象、治癒、再発率は同様です [22]。 しかし、無作為化臨床試験からの情報は HIV 陰性の個人によって支配されている HIV 陽性患者を対象とした唯一の比較無作為化臨床試験では、RIF と RBT の両方が安全で効果的であり、RBT を使用すると抗酸菌のより迅速なクリアランスが実証された [23]。 ART で治療された HIV 感染患者を含む観察コホート研究から得られた証拠は、リファブチンの性能が劣っていることを示しているわけではありませんが、それほど厳密ではありません。 現在までに、これらのブーストされた PI と組み合わせた RBT の有効性に関する研究は発表されていません。 さらに、リソースが限られた環境での結核に対する RBT の臨床経験は、特に PI のコンテキストでは限られています [24]。

2009 年 3 月、リファブチン (RBT) が WHO の必須医薬品リストに追加され、RTV ブースト PI 含有抗レトロウイルス療法で治療された HIV 感染患者の結核治療に RIF を代用した [25]。 RBT を必須医薬品リストに掲載することは、リソースが限られた環境で手頃な価格で大規模に使用できる RBT の利用可能性を高めるための重要な第一歩でした。 しかし、RIF と比較して RBT のコストが高いため、リソースが限られた環境では結核制御プログラムにアクセスできませんでした。 2009 年 8 月、クリントン財団はファイザーとの価格協定を発表し、新興市場における RBT の価格を 60% 引き下げ、150mg の用量あたり 1 ドルにしました。 このイニシアチブにより、発展途上国における結核と HIV の同時治療に対する公衆衛生アプローチで RBT を使用する可能性が大幅に改善されました。

小児の結核と HIV の併用治療に RBT を使用する際の主な障害は、小児の結核治療における RBT の使用に関するデータ (用量、安全性、および有効性) の欠如です。 これまで、RBT の投与は、子供の Mycobacterium Avium Complex (MAC) の治療にのみ利用可能でした。 LPV/TRV ART と組み合わせた RBT の適切な投与は、治療の失敗と薬剤耐性結核および HIV 株の増加を防ぐために不可欠です。

幼児（5 歳未満）に LPV/RTV を併用投与した場合のリファブチンの最適な投与戦略、薬物動態プロファイル、および安全性の提案された評価は、これらの子供の TB/HIV の管理改善に向けた重要なステップとなるでしょう。 HIV に同時感染した結核の幼い子供たちに安全で効果的な治療法を提供することは、HIV に感染した乳児を治療する必要があることを示す Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER) 試験の結果に照らして、非常に重要です。 ART は、早期死亡のリスクを劇的に減少させるため、できるだけ早く (生後 1 か月以内に) 実施する [26]。

仮説と研究目的

仮説 我々は、リファブチン (RBT) とロピナビル/リトナビル (LPV/RTV) の間に臨床的に重要な薬物相互作用が存在するという仮説を立てています (年齢 < 5 歳) ため、RBT と LPV/RTV の同時投与のためのリファブチン投与を開発する必要があります。

主な目的 5 歳未満の HIV 感染児に LPV/RTV を 14 日間併用投与した場合のリファブチンの投与量、薬物動態プロファイル、および安全性を評価すること。

研究手順 リファブチンの投与、製剤および調製 リファブチン（RBT）は、10 人の子供に 14 日間、週に 3 回、5mg/kg の用量で投与されます。 6つのRBT投与量はすべて、被験者の家で目撃された直接観察下で行われます（コミュニティベースのDOT）。 調剤および返却された薬の量も薬局によって記録されます。 研究中の他のすべての薬物の投与（遵守）を記録するために、すべての親および保護者に日誌カードが提供されます。

RBT は、150mg の Mycobutin カプセルを使用して Baragwanath 病院で調合されます。 リファブチン懸濁液は、研究によって 14 日間の供給として提供されます。 現在、小児用の市販の RBT 剤形はありませんが、リファブチンは小児用の懸濁液として調合されており、4 ～ 40 °C で 12 週間安定であることが確認されています [27]。

RBT の追加による LPV 曝露の変化は最小限であると予想されるため (LPV+RBT/LPV 単独の AUC 比は 1.17、90%CI 1.04-1.31) [28]、LPV/RTV の用量は、RBT との同時投与中に変更されません。

初期用量の妥当性 RBT を単独で使用するか、LPV/RTV と組み合わせて使用​​するかについて、子供の PK データはありません。 さらに、小児の結核治療に RBT を使用した場合の有効性データはありません。 RBT を使用した Mycobactium Avium Complex (MAC) 感染症の治療には、安全性と有効性が存在します。

週 3 回 5 mg/kg の初期 RBT 用量は、入手可能な小児および成人のデータのレビューに基づいており (詳細は以下を参照)、成人の推奨用量 150 mg/kg 週 3 回に相当します。 参加する子供たちには直接的な利益がないため、保守的で安全なアプローチを選択し、成人の推奨用量が将来増加したとしても、目標RBT濃度を上方調整しません（これは、によって提示された予備結果に基づいて起こる可能性がありますブーランジェら）[29]。

成人のデータ

• 成人では、LPV/RTV と一緒に投与する場合の RBT の推奨用量は、週 3 回 150 mg であり、LPV/RTV を併用しない RBT の投与と比較して、半分の頻度で半分の用量である [21, 28]。
• 成人のデータでは、AUC 3.0 (1.9-4.5) の成人では、後天性リファマイシン耐性の発生の可能性が高いことが示されています。 [平均 (95% CI)] AUC 5.2 (4.6-5.8) の患者と比較 [平均 (95% CI)] [30]。

小児のデータ

• USPHS/IDSA のガイドラインでは、プロテアーゼ阻害剤を併用せずに MAC 感染を予防するために、子供に RBT 5mg/kg QD を推奨し、リファブチンと PI を併用する場合はこの用量の半分を使用します。
• 子供の MAC 治療の用量は 18.5 mg/kg (1 歳以下) および 8.6 mg/kg (2 ～ 10 歳) で、最大 300 mg です [31]。
• 最小阻害濃度は Mycobacterium Avium Complex (MAC) の方が高いため、MAC 投与に基づく結核の治療で十分です。
• 5mg/kg の RBT 用量を 1 週間に 3 回、2 週間投与すると、子供の毒性は最小限に抑えられます。これは、はるかに高用量 (平均 9.2mg/kg) を使用し、はるかに長い期間 (平均 27 週間) 使用した集団で毒性が観察されているためです。 ) (スミス).
• 小児の MAC 治療における安全性と有効性のデータはまばらです。 角膜沈着物のリスクは、RBT の長期投与によって増加し [32]、特に 14 か月の治療後では、結核の標準的な 6 か月の治療よりもはるかに長くなります。
• 「クリアランスとサイズの間には非線形の関係があります。 成人の値に基づくキログラムあたりの線形モデルは、クリアランスを過小評価し、その結果、子供の維持量を過小評価します。 確立された科学的枠組みは、クリアランスの係数が 0.75、体積の係数が 1 である重量のアロメトリーベースのモデルを支持しています」[33]。 これはクリアランスの約 2 倍に相当し、その結果、約 2 歳 (範囲: 1 ～ 5 歳) の子供の 1 キログラムあたりの必要用量の 2 倍に相当する [34]。

用量調整の必要性を評価するための中間分析 PK データの中間分析は、10 人の子供での研究活動の完了後、または RBT に関連すると判断された SAE の発生のいずれか早い方で行われます。 SAE は、グレード 3 または 4 の検査異常、ブドウ膜炎の発症、入院または死亡と定義されます。 すべての SAE は、3 人の外部審査員で構成される委員会によって審査されます。マーク コットン博士とブライアン エリー博士 (南アフリカ、ケープタウンの感染症小児科医)、および米国を拠点とする薬理学者のエド カパレリ博士です。 委員会が SAE が RBT とは無関係であると判断した場合、登録は 10 人の子供が登録されるか、2 番目の SAE が発生するまで続行されます。 SAEがRBTに関連していると判断された場合、10人の子供の研究活動が完了する前に中間分析が行われます。 治験薬が開始された子供は、委員会がすべての薬物投与を中止する必要があると決定しない限り、6 回の投与すべてについて投与を継続します。 NIH プログラム オフィサー (Carol Worrell) は、各 SAE と委員会による決定について通知されます。

PKデータの中間分析に基づいて、その後の子供の用量と投与間隔、および最終的なサンプルサイズが決定されます（最初の10人の子供で観察された変動に基づいて決定されます）。 サンプルサイズは、効果的であることが示されているリファブチンの AUC (0-48h) に近似する、5-6 mg.h/L の子供の幾何学的平均 AUC (0-48h) に達する用量の十分な精度を目指します。成人 [30] で、成人で 300 mg/d の用量で単独で使用した場合の RBN AUC の概算 [35]。

PK サンプリングと安全性評価 PK サンプリングは、RBT、25-o-デスアセチル RBT (desRBT、最も重要な活性 RBT 代謝物) および LPV の定常状態の血漿濃度に対する 1 回の集中的な PK 評価で構成されます。 LPV では 0、2、4、および 9 時間、RBT および desRBT では 0、2、4、9、24、および 48 時間。 LPV、RBT、および desRBT アッセイの血漿濃度を実行するには、合計 1.5 ml の全血を採取します。

安全性評価（臨床検査、肝機能検査（ALT）、全血球計算を含む）は、スクリーニング時、最初の予定された訪問時（最後のRBT投与から2〜4週間以内）、および子供がRBT に関連する毒性の可能性のある症状の兆候。

併用薬 研究中、以下の薬は許可されていません：LPV / RTVおよびNRTI以外の抗レトロウイルス薬、リファンピン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ステロイド、シトクロムP450およびPGP酵素の阻害剤の他の誘導剤システム。 付録）研究期間中に必要な追加の投薬は、研究チームのメンバーによって承認されるべきです。

実験室での評価 末梢血サンプルの処理 1.5 ml の全血サンプルをリチウム ヘパリン チューブに採取し、4℃、2600 rpm で 10 分間遠心分離します。プラズマが除去されました。ケープタウン大学の Maartens 博士の研究室での将来の分析のために、-70 ℃ で出荷および保管されます。

LPV 濃度は、Chi J ら [36] による方法の修正版を使用して、検証済みの液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析 (LC-MS/MS) 法によって定量化されます。検量線は、0.05 ～ 20 mg/ L. LPV の結果が 20 mg/L を超えるサンプルは、薬物を含まない血漿で希釈し、再分析します。 LPV アッセイの定量下限 (LLOQ) は 0.05 mg/L です。 LLOQ 未満の LPV 濃度のサンプルは <0.05 mg/L として報告され、分析では 0 mg/L として扱われます。 LPV アッセイの精度は 94.3 ～ 103.0% の範囲でした。 日内および日間の精度は、それぞれ 0.14 から 4.72% および 1.61 から 4.22% の範囲でした。

RBT とその活性代謝物である 25-o-デスアセチル RBT のアッセイは、LC-MS/MS で開発されました。RBT と 25-o-デスアセチル RBT の両方の有効な濃度範囲は 5 ～ 500 ng/mL (=0.005 ～ 0.5 mg/L)。

スクリーニングおよび安全性検査室評価 スクリーニング時に実施され、研究中に毒性の理由で必要とされる検査室評価は、NHLS 検査室で実施されます。

臨床管理の問題

毒性 被験者は、ブドウ膜炎、関節炎、肝臓毒性、または好中球減少症などの毒性および副作用を経験する可能性があります。 すべての毒性は、研究で使用された用量ではまれであり、RBT を中断すると元に戻り、数か月間 RBT を受けている子供でのみ報告されています。

毒性が発生する潜在的なリスクを最大限に制限するために、次のことを行います。

• 毒性のリスクを高める可能性のある既存の状態について子供を慎重にスクリーニングします（適格基準を参照）
• 注意深い臨床および実験室の安全性モニタリングを実行し、DAIDS/IMPAACT グレーディング システムを使用して毒性をグレーディングします。
• すべての SAE (死亡、入院、グレード 3 または 4 の AE) は、独立した安全委員会によって審査されます (セクション 5.1.2 を参照)。 SAEがRBTに関連しているかどうかを委員会が決定するまで、登録は停止されます。

中止の基準

-早期研究中止 発疹またはSAE（グレード3または4の検査異常、ブドウ膜炎の発症、または入院）を発症した子供は、研究から中止されます。

統計上の考慮事項

エンドポイント 研究の主要エンドポイントは、RBT の投与量であり、AUC は 4.5 ～ 6.0 になります。 3 歳未満の小児で LPV/RTV と併用した場合の mcg/mL。

層別化 サンプルサイズと患者の特徴が許せば、分析は年齢と栄養状態によって層別化されます (年齢の体重 z スコアが ≤ または > マイナス 3)。

サンプルサイズと発生率 10 人の子供のサンプルサイズが子供の AUC パラメータの変動性に関する情報を提供し、中間分析時の最終サンプルサイズを計算するのに十分であると推定します。 30 ～ 40 の最終的なサンプル サイズは、PK モデリング (210 データ時点) を実行し、年齢および栄養状態によって分析を階層化するために十分な数のサンプルを許可すると推定します。

分析 LPV/RTV および RBT 濃度データは、標準の WinNonLin Pro ソフトウェアを使用して分析され、PK パラメータが決定されます。 薬物曝露は、RBT および desRBT については AUC0-24hr および AUC0-48hr、LPV については AUC0-12hr を使用して評価されます。 また、RBT、desRBT、LPV の C0hr、Cmax、Tmax、および経口クリアランス (CL/F) も評価します。 AUC は、台形則を使用して決定されます。 RBT血清レベルに関連する要因を分析するために、従属変数として薬物用量で調整されたリファブチンAUC0-24hr、および人口統計学的、臨床的、人体測定的、栄養的および実験的特性を独立変数として、共分散分析（ANCOVA）を実行します。 最終的な分析では、RBT および desRBT の母集団薬物動態モデルが、非線形混合効果法を使用して生成されます。 これらのモデルは、薬物動態目標に必要な RBT 用量をシミュレートするために使用されるため、部分集団での用量推奨と、変化する RBT 曝露目標のシミュレーションが可能になります。 このデータは、他のソースからのデータに基づいて構築された母集団 RBT モデルの検証にも使用されます

被験者 治験審査委員会 (IRB) の審査、募集およびインフォームド コンセント この研究は、ノースカロライナ大学チャペルヒル校、ウィットウォーターズランド大学およびケープタウン大学の治験審査委員会によって審査されます。 研究活動を開始する前に、研究の承認が必要です。

この研究は、審査と承認のために南アフリカ医療管理評議会にも提出されます。

潜在的な被験者は、通常の診療所訪問中に特定されます。 子供のケアを担当する医療従事者は、適格要件を満たす子供の親または法定後見人に研究について簡単に説明します。 関心のある世話人は、インフォームドコンセントプロセスのために研究看護師に紹介されます。 インフォームド コンセントでは、研究の目的、従うべき手順、および参加のリスクと利点について説明します。 被験者の保護者が文字を読むことができない場合、この同意は被験者の母国語で口頭で行われます。 すべてのインフォームド コンセント手順は、プライバシーを確​​保するために、プライベートな試験室で訓練を受けた研究担当者によって実行されます。 からの同意のコピーが被験者に渡されます。

一般的な設計上の問題 小児における新規薬剤レジメンの研究は重要ですが、いくつかの倫理的課題をもたらします。 研究チーム (および NIH のレビュー担当者) は、併用する ART および結核治療を必要とする HIV 感染児における RBT PK の研究に対するいくつかのアプローチを評価しました。

結核治療が必要な場合、つまり活動性結核と診断された HIV 感染の子供は、RBT を受けることで直接的な利益を得ることができます。 しかし、RBT線量測定研究にこれらの子供を登録すると、結核の標準以下の治療の可能性が高まり、防御できないリスクになります.

標準以下の結核治療にさらされるリスクを減らすために、リアルタイムの治療薬モニタリングを実行できます。 残念なことに、「リアルタイム」の治療薬モニタリングにはまだ少なくとも 1 週間のターンアラウンド タイムがあり、その間にこれらの子供たちの結核治療が標準以下になるという容認できないリスクが依然としてあります。 結核は HIV に感染した子供の死亡のリスクがかなりあることを考えると、このリスクは受け入れられません。

数回の議論の後、専門家グループは、RBT PK は「健康な子供」、つまり結核のない子供でのみ研究されるべきであると決定しました。 小児の活動性結核を除外することは困難であるため（幼児の呼吸器検体を入手することは困難であり、たとえ成功したとしても、小児の結核は細菌が少ないため、細菌学的収量は低い）、適格な結核の最適な特性は、子供とは、最近結核治療を無事に完了した子供たちです（セクション 4.1 を参照）。

HIV に感染した子供は、HIV に感染していない子供に比べて潜在的に脆弱であることに気づき、最近結核治療を完了した HIV 陰性の子供を含めることを提案できます。 このアプローチの不利な点は、1 つの薬物と比較して、必要のない 2 つの薬物 (どちらの薬物からも直接的な利益がない) に子供をさらすことです (提案された研究では、LPV/RTV を受けている子供のみが適格です)。 さらに、HIV に感染した子供の薬物吸収と代謝は、HIV に感染していない子供とは異なる可能性があります。これは、HIV 感染者と HIV 陰性の成人の結核薬で観察された現象です [37-40]。 これらの理由から、適格基準として HIV 感染を含めることを選択しました。

被験者の機密保持 この研究のために収集されたデータは、機密データベースに入力されます。 患者には調査番号が割り当てられません。すべてのデータは、患者名ではなく調査番号を参照して保存および分析されます。 研究固有の血液サンプルも、匿名性を保つために研究番号に従ってラベル付けされます。 データベースに保持されている情報から患者の身元を特定することはできません。 データベースはパスワードで保護され、アクセスは特定の研究担当者 (主任研究員 A.V.R.、T.M.、H.M.、G.M.、研究看護師、および関連コンサルタント) に制限されます。 患者の個人情報を研究 ID コード番号に関連付ける、この研究に固有のすべての文書は、SA に安全に保管されます。 これらのファイルにアクセスできるのは、治験責任医師、治験マネージャー、および治験看護師だけです。

研究および研究成果の公表 研究成果は、関連する地域 (南アフリカ) および国際会議で広められ、必要に応じて地域および/または国際医学雑誌に掲載されます。