Dosificación, seguridad y perfil farmacocinético de rifabutina en niños que reciben tratamiento concomitante con Kaletra (RBT)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN Las epidemias de VIH y tuberculosis afectan de manera desproporcionada al África subsahariana y han tenido un impacto catastrófico en la región. La sinergia entre estos patógenos ha resultado en aumentos dramáticos en la incidencia de TB, con el 58% de los casos de TB en adultos en 2005 en Sudáfrica asociados con el VIH [1]. El impacto de la coinfección por el VIH en la TB en niños aún no se ha definido bien debido a la vigilancia inadecuada y los desafíos de diagnóstico de la TB pediátrica y el VIH en entornos de escasos recursos. Los estudios han demostrado que entre el 10 y el 60 % de los niños con TB en el África subsahariana están coinfectados con el VIH [2-5]. Se ha demostrado que el riesgo de diagnosticar TB entre los niños infectados por el VIH es 8 veces mayor entre los niños infectados por el VIH que entre los niños no infectados por el VIH [6]. El riesgo de TB entre los niños infectados por el VIH está asociado con el grado de inmunodeficiencia, con un riesgo de 3 años de desarrollar TB entre los niños inmunocomprometidos (CD4<15%) de 12.400/100.000, en comparación con 3.300/100.000 en niños VIH-comprometidos menos inmunocomprometidos. niños infectados [7]. La TB en niños infectados por el VIH no solo es una causa de morbilidad, sino que también es una causa frecuente de muerte entre los niños infectados por el VIH [8].

Aunque el tratamiento de la TB asociada con el VIH se complica por la superposición de toxicidades, la gran cantidad de pastillas y la aparición del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI), las experiencias de tratamiento concomitante de la TB y el VIH en niños son positivas, con niños infectados por el VIH con TB activa. que comienzan el TAR tienen resultados similares a los de los niños que comenzaron el TAR por un diagnóstico que no es de TB [9].

La administración conjunta de medicamentos para la TB y el VIH está asociada con interacciones farmacológicas altamente complejas y clínicamente significativas. Los inhibidores de la proteasa (PI) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) son sustratos para las isoenzimas del citocromo P450 y la glicoproteína P. La rifampicina (RIF), un componente clave de los regímenes de tratamiento de la TB, es un potente inductor de las isoenzimas del citocromo P450 hepático e intestinal y de la glicoproteína P [10]. Múltiples estudios han demostrado una disminución de las concentraciones de IP y NNRTI cuando se administran junto con rifampicina [11]. Las concentraciones de efavirenz (EFV), nevirapina (NVP) y LPV/RTV disminuyen hasta en un 22, 68 y 75 %, respectivamente, cuando se administran junto con RIF [12, 13]. Si bien la interacción con EFV puede no ser clínicamente importante o podría superarse con un aumento de la dosis [12], las investigaciones con LPV/RTV no han podido brindar plena confianza de que las dosis más altas de LPV/RTV superen la inducción de enzimas por RIF [14] .

En los países de escasos recursos, la mayoría de los adultos con coinfección de VIH/TB reciben una combinación de TAR basado en EFV y tratamiento de TB basado en RIF. En niños menores de 3 años, no se recomienda EFV para el tratamiento antirretroviral. La elección del régimen de TAR en niños coinfectados con TB/VIH se complica aún más por las opciones limitadas para formulaciones de medicamentos pediátricos y/o información de dosificación. De acuerdo con las pautas de la Organización Mundial de la Salud, la recomendación de tratamiento de primera línea para niños con coinfección de TB y VIH es un régimen triple de NRTI que consiste en d4T o AZT más 3TC y ABC [15]. Alternativamente, se puede usar el régimen estándar de primera línea de dos NRTI más NVP. Ambos regímenes son subóptimos. Se ha demostrado que el régimen triple de NRTI tiene una potencia virológica subóptima [16], y el régimen basado en NVP es problemático en niños expuestos a una dosis única de NVP para la prevención de la PTMI, ya que muchos de ellos habrán desarrollado resistencia [17].

En Sudáfrica, el régimen recomendado para niños menores de 3 años que reciben tratamiento concomitante para la TB es la combinación de LPV/RTV con un NRTI. Un estudio reciente demostró que este régimen también produce dosis subóptimas de LPV/TRV cuando se administra de manera concomitante con RIF, y que incluso una dosis doble de LPV/RTV administrada de manera concomitante con RIF no brinda exposiciones adecuadas a LPV [18] . Otro estudio evaluó el LPV súper potenciado como un enfoque alternativo, utilizando LPV/RTV con RTV adicional para igualar la dosis de LPV, pero este estudio se detuvo debido a problemas de seguridad [19].

Claramente, existe una necesidad urgente de un tratamiento combinado seguro, efectivo y factible para niños pequeños con TB asociada al VIH. La rifabutina (RBT), un antibiótico de amplio espectro particularmente activo contra los bacilos acidorresistentes, es una rifamicina con un potencial limitado de inducción de CYP450 y, por lo tanto, un efecto mínimo sobre las concentraciones de NNRTI e IP, incluido LPV/RTV [20], es una alternativa recomendada para tratar la TB en combinación con TAR basado en IP en adultos [21]. En adultos, se ha encontrado que RBT es igual de seguro y efectivo que RIF para el tratamiento de la TB, con tasas similares de eventos adversos, curación y recaída de TB entre RIF y RBT [22]. Sin embargo, la información de los ensayos clínicos aleatorios está dominada por individuos VIH negativos. Los únicos ensayos clínicos aleatorios comparativos en pacientes VIH positivos encontraron que tanto RIF como RBT eran seguros y efectivos y demostraron una eliminación más rápida de los bacilos ácido-resistentes cuando se usa RBT [23]. La evidencia de los estudios de observación de cohortes que incluyen pacientes infectados por el VIH tratados con TAR no apunta a un rendimiento inferior de la rifabutina, pero es menos rigurosa. Hasta la fecha, no hay estudios de eficacia publicados de RBT en combinación con estos IP potenciados. Además, la experiencia clínica con RBT para TB en entornos con recursos limitados es limitada, especialmente en el contexto de los PI [24].

En marzo de 2009, la rifabutina (RBT) se añadió a la lista de medicamentos esenciales de la OMS para sustituir a la RIF en el tratamiento de la TB en pacientes infectados por el VIH tratados con terapia antirretroviral con IP potenciada con RTV [25]. La inclusión de RBT en la lista de medicamentos esenciales fue un primer paso importante para aumentar la disponibilidad de RBT para su uso a gran escala a un costo asequible en entornos con recursos limitados. Sin embargo, el alto costo de RBT en comparación con RIF lo hizo inaccesible para los programas de control de tuberculosis en entornos de recursos limitados. En agosto de 2009, la Fundación Clinton anunció un acuerdo de precios con Pfizer para reducir el precio de RBT en los mercados emergentes en un 60 %, a $1 por dosis de 150 mg. Esta iniciativa mejoró en gran medida la posibilidad de utilizar RBT en un enfoque de salud pública para el tratamiento conjunto de la TB y el VIH en los países en desarrollo.

El principal escollo restante para usar RBT para el tratamiento concomitante de TB y VIH en niños es la falta de datos (dosificación, seguridad y eficacia) sobre el uso de RBT para el tratamiento de TB en niños. Hasta ahora, la dosificación de RBT solo está disponible para tratar Mycobacterium Avium Complex (MAC) en niños. La dosificación adecuada de RBT en combinación con LPV/TRV ART es esencial para evitar el fracaso de la terapia y el aumento de cepas de TB y VIH resistentes a los medicamentos.

La evaluación propuesta de la estrategia de dosificación óptima, el perfil farmacocinético y la seguridad de la rifabutina cuando se administra concomitantemente con LPV/RTV en niños pequeños (edad < 5 años) será un paso crítico hacia un mejor manejo de la TB/VIH en estos niños. La disponibilidad de un régimen de tratamiento seguro y eficaz para los niños pequeños coinfectados por el VIH con TB es muy importante, especialmente a la luz de los resultados del ensayo Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER) que indica que los bebés infectados por el VIH deben ser tratados con ART tan pronto como sea posible (en los primeros meses de vida), ya que esto reduce drásticamente el riesgo de muerte prematura [26].

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Hipótesis Nuestra hipótesis es que existe una interacción farmacológica clínicamente significativa entre rifabutina (RBT) y lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) en niños pequeños (edad < 5 años), de modo que es necesario desarrollar una dosificación de rifabutina para la administración concomitante de RBT y LPV/RTV.

Objetivo principal Evaluar la dosificación, el perfil farmacocinético y la seguridad de la rifabutina cuando se administra de forma concomitante con LPV/RTV durante 14 días en niños infectados por el VIH < 5 años.

PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO Administración, formulación y preparación de rifabutina Rifabutina (RBT) se administrará a una dosis de 5 mg/kg tres veces por semana durante un período de 14 días en 10 niños. Las seis dosis de RBT se tomarán bajo observación directa, presenciada en el hogar del sujeto (DOT basado en la comunidad). La farmacia también registrará la cantidad de medicamento dispensado y devuelto. Se proporcionará una tarjeta de diario a todos los padres y tutores para registrar la administración de dosis (cumplimiento) de todos los demás medicamentos durante el estudio.

RBT se combinará en el hospital de Baragwanath usando cápsulas de Mycobutin de 150 mg. El estudio proporcionará la suspensión de rifabutina como suministro para 14 días. Si bien actualmente no existe una forma de dosificación de RBT comercialmente disponible para uso en niños, la rifabutina se ha compuesto como una suspensión para un uso fácil en niños y se encontró estable durante 12 semanas a 4 a 40 °C [27].

Dado que anticipamos un cambio mínimo en las exposiciones a LPV con la adición de RBT (la relación AUC de LPV+RBT/LPV solo es 1,17, IC del 90 % 1,04-1,31) [28], la dosis de LPV/RTV no se modificará durante la administración conjunta con RBT.

Justificación de la dosis inicial No hay datos farmacocinéticos en niños para usar RBT solo o en combinación con LPV/RTV. Además, no hay datos sobre la eficacia del uso de RBT para tratar la TB en niños. Existen seguridad y eficacia para el uso de RBT para tratar infecciones por Mycobacterium Avium Complex (MAC).

La dosis inicial de RBT de 5 mg/kg tres veces por semana se basa en una revisión de los datos pediátricos y adultos disponibles (ver detalles a continuación) y corresponde a la dosis recomendada de 150 mg/kg 3 veces por semana en adultos. Debido a que no hay un beneficio directo en los niños participantes, optamos por un enfoque conservador y seguro y no ajustaremos hacia arriba las concentraciones objetivo de RBT, incluso si la recomendación de dosis para adultos aumenta en el futuro (lo que podría suceder según los resultados preliminares presentados por Boulanger et al) [29].

Datos en Adultos

• En adultos, la dosis recomendada de RBT cuando se administra junto con LPV/RTV es de 150 mg 3 veces por semana, que es la mitad de la dosis con la mitad de frecuencia en comparación con la administración de RBT sin LPV/RTV [21, 28].
• Los datos en adultos han demostrado que el desarrollo de resistencia adquirida a la rifamicina es más probable en aquellos con AUC 3,0 (1,9-4,5) [media (95 % IC)] en comparación con aquellos con AUC 5.2 (4.6-5.8) [media (95% IC)] [30].

Datos en niños

• Las pautas de USPHS/IDSA sugieren RBT 5 mg/kg QD en niños para prevenir la infección por MAC sin inhibidores de la proteasa concomitantes, y usar la mitad de esta dosis cuando se combina rifabutina con IP.
• La dosis para el tratamiento de MAC en niños es de 18,5 mg/kg (edad ≤ 1 año) y 8,6 mg/kg (edad 2-10 años), con un máximo de 300 mg [31].
• La concentración inhibitoria mínima es más alta para Mycobacterium Avium Complex (MAC), por lo que el tratamiento de la TB en función de la dosis de MAC debería ser suficiente.
• Una dosis de RBT de 5 mg/kg tres veces por semana durante dos semanas causará una toxicidad mínima en los niños, ya que se ha observado toxicidad en poblaciones que utilizaron dosis mucho más altas (media de 9,2 mg/kg) y durante mucho más tiempo (media de 27 semanas). ) (Herrero).
• Los datos de seguridad y eficacia en el tratamiento de MAC en niños son escasos. El riesgo de depósitos corneales aumenta con la administración prolongada de RBT [32], especialmente después de 14 meses de tratamiento, que es mucho más largo que el tratamiento estándar de 6 meses para la TB.
• "Existe una relación no lineal entre la holgura y el tamaño. El modelo lineal por kilogramo, basado en valores de adultos, subestima el aclaramiento y, en consecuencia, la dosis de mantenimiento en niños. Un marco científico establecido respalda un modelo alométrico para el peso con un coeficiente de 0,75 para el espacio libre y 1 para el volumen" [33]. Esto corresponde aproximadamente al doble del aclaramiento y, en consecuencia, al doble de la dosis requerida por kilogramo en niños de aproximadamente 2 años (rango: 1-5 años) [34].

Análisis intermedios para evaluar la necesidad de ajustar la dosis Se realizará un análisis intermedio de los datos farmacocinéticos después de la finalización de las actividades del estudio en 10 niños o la aparición de un SAE que se determine que está relacionado con el RBT, lo que ocurra primero. Un SAE se definirá como cualquier anormalidad de laboratorio de grado 3 o 4, desarrollo de uveítis, hospitalización o muerte. Cada SAE será revisado por un comité compuesto por tres revisores externos: el Dr. Mark Cotton y el Dr. Brian Eley, pediatras de enfermedades infecciosas en Ciudad del Cabo, SA, y el Dr. Ed Caparelli, un farmacólogo con sede en EE. UU. Si el comité decide que el SAE no está relacionado con el RBT, la inscripción continuará hasta que se inscriban 10 niños o se produzca un segundo SAE. Si se considera que el SAE está relacionado con RBT, el análisis intermedio se realizará antes de completar las actividades del estudio en 10 niños. Los niños en los que se haya iniciado el fármaco del estudio continuarán con la administración de las 6 dosis, a menos que el comité decida que debe suspenderse toda la administración del fármaco. Se informará a la oficial del programa NIH (Carol Worrell) de cada SAE y de la decisión tomada por el comité.

Sobre la base del análisis provisional de los datos farmacocinéticos, se tomará una decisión sobre la dosis y el intervalo de dosificación en los niños posteriores y el tamaño final de la muestra (determinado en función de la variabilidad observada en los primeros 10 niños). El tamaño de la muestra tendrá como objetivo tener suficiente precisión de la dosis que alcance un AUC medio geométrico (0-48 h) en niños de 5-6 mg.h/L, aproximándose al AUC (0-48 h) de la rifabutina que ha demostrado ser eficaz en adultos [30] y aproximadamente el AUC de RBN cuando se usa solo en una dosis de 300 mg/d en adultos [35].

Muestreo farmacocinético y evaluación de la seguridad El muestreo farmacocinético consistirá en una evaluación farmacocinética intensiva para las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de RBT, 25-o-desacetil RBT (desRBT, el metabolito activo más importante de RBT) y LPV después de 14 días de coadministración con muestreo en 0, 2, 4 y 9 horas para LPV y 0, 2, 4, 9, 24 y 48 horas para RBT y desRBT. Para realizar las concentraciones plasmáticas de los ensayos LPV, RBT y desRBT, se recolectará un total de 1,5 ml de sangre entera.

La evaluación de seguridad (incluido el examen clínico, la prueba de función hepática (ALT) y el hemograma completo) se realizará en la selección, en la primera visita programada (dentro de las 2 a 4 semanas posteriores a la última administración de RBT) y en cualquier momento que el niño presente con signos de síntomas de posible toxicidad asociada a RBT.

Medicamentos concomitantes Los siguientes medicamentos no están permitidos durante el estudio: cualquier antirretroviral que no sea LPV/RTV e NRTI, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, esteroides, cualquier otro inductor de los inhibidores del citocromo P450 y la enzima PGP sistema. (ver apéndice) Cualquier medicamento adicional requerido durante el período del estudio debe ser aprobado por un miembro del equipo del estudio.

EVALUACIONES DE LABORATORIO Procesamiento de muestras de sangre periférica Se extraerán muestras de sangre total de 1,5 ml en tubos de heparina litio, centrifugados a 4°C a 2600rpm por 10min; plasma eliminado; enviado y almacenado a -70 grados C para futuros análisis en el laboratorio del Dr. Maartens, Universidad de Ciudad del Cabo.

Las concentraciones de LPV se cuantificarán mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) utilizando una modificación del método de Chi J et al [36]. La curva de calibración es lineal en el rango de 0,05-20 mg/ l Cualquier muestra con resultados de LPV superiores a 20 mg/L se diluirá con plasma libre de drogas y se volverá a analizar. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) del ensayo LPV es de 0,05 mg/l. Cualquier muestra con una concentración de LPV por debajo del LLOQ se informará como <0,05 mg/l y se tratará como 0 mg/l en el análisis. La precisión del ensayo de LPV osciló entre 94,3 y 103,0 %. Las precisiones intradía e interdía oscilaron entre 0,14 y 4,72% y entre 1,61 y 4,22%, respectivamente.

Se han desarrollado ensayos para RBT y su metabolito activo 25-o-desacetyl RBT en LC-MS/MS. mg/L).

Evaluaciones de laboratorio de detección y seguridad Las evaluaciones de laboratorio realizadas en la selección y requeridas por razones de toxicidad durante el estudio se realizarán en el laboratorio del NHLS.

CUESTIONES DE MANEJO CLÍNICO

Toxicidad Los sujetos pueden experimentar toxicidades y efectos secundarios como uveítis, artritis, toxicidad hepática o neutropenia. Todas las toxicidades son raras a la dosis utilizada en el estudio, reversibles tras la interrupción de RBT, y solo se han descrito en niños que reciben RBT durante varios meses.

Para limitar al máximo el riesgo potencial de que ocurra toxicidad, haremos lo siguiente:

• evaluar cuidadosamente a los niños para detectar condiciones preexistentes que podrían aumentar el riesgo de toxicidad (consulte los criterios de elegibilidad)
• Realice un seguimiento cuidadoso de la seguridad clínica y de laboratorio y utilice el sistema de clasificación DAIDS/IMPAACT para clasificar las toxicidades.
• Haga que un comité de seguridad independiente revise todos los SAE (muerte, hospitalización, EA de grado 3 o 4) (consulte la sección 5.1.2). La inscripción se detendrá hasta que el comité decida si el SAE está relacionado con RBT o no.

CRITERIOS PARA LA DESCONTINUACIÓN

- Suspensión prematura del estudio Cualquier niño que desarrolle una erupción o un SAE (anomalía de laboratorio de grado 3 o 4, desarrollo de uveítis u hospitalización) será suspendido del estudio.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

Criterios de valoración El criterio principal de valoración del estudio es la dosis de RBT con un AUC resultante de 4,5-6,0 mcg/mL cuando se usa en combinación con LPV/RTV en niños menores de 3 años.

Estratificación Si el tamaño de la muestra y las características del paciente lo permiten, el análisis se estratificará por edad y estado nutricional (peso para la edad, puntuación z ≤ o > menos 3).

Tamaño de muestra y acumulación Estimamos que un tamaño de muestra de 10 niños proporcionará información sobre la variabilidad del parámetro AUC en niños, suficiente para calcular un tamaño de muestra final en el momento del análisis intermedio. Estimamos que un tamaño de muestra final de 30-40 permitirá una cantidad suficiente de muestras para realizar un modelo PK (210 puntos temporales de datos) y estratificar el análisis por edad y estado nutricional.

Análisis Los datos de concentración de LPV/RTV y RBT se analizarán utilizando el software estándar WinNonLin Pro para determinar los parámetros PK. La exposición al fármaco se evaluará utilizando AUC0-24hr y AUC0-48hr para RBT y desRBT, y AUC0-12hr para LPV. También evaluaremos C0hr, Cmax, Tmax y aclaramiento oral (CL/F) para RBT, desRBT y LPV. El AUC se determinará usando la regla trapezoidal. Para analizar los factores asociados a los niveles séricos de RBT, realizaremos análisis de covarianza (ANCOVA), con rifabutina AUC0-24hr ajustada por dosis de fármaco como variable dependiente y características demográficas, clínicas, antropométricas, nutricionales y de laboratorio como variables independientes. En el análisis final, los modelos farmacocinéticos de población para RBT y desRBT se generarán utilizando métodos de efectos mixtos no lineales. Estos modelos se utilizarán para simular las dosis de RBT requeridas para los objetivos farmacocinéticos, lo que permitirá recomendaciones de dosis en subpoblaciones y simulación de cambios en los objetivos de exposición a RBT. Los datos también se utilizarán para validar modelos RBT de población basados ​​en datos de otras fuentes.

SUJETOS HUMANOS Revisión, reclutamiento y consentimiento informado de la Junta de Revisión Institucional (IRB) El estudio será revisado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, la Universidad de Witwatersrand y la Universidad de Ciudad del Cabo. Se necesitará la aprobación del estudio antes de que se inicien las actividades del estudio.

El estudio también se presentará al Consejo de Control de Medicamentos de Sudáfrica para su revisión y aprobación.

Los sujetos potenciales se identificarán durante las visitas clínicas de rutina. El trabajador de la salud a cargo del cuidado del niño explicará brevemente el estudio a los padres o tutores legales de los niños que cumplan con los requisitos de elegibilidad. Los cuidadores que estén interesados ​​serán referidos a la enfermera del estudio para el proceso de consentimiento informado. El consentimiento informado describirá el propósito del estudio, los procedimientos a seguir y los riesgos y beneficios de la participación. En caso de que el tutor del sujeto del estudio no pueda leer, este consentimiento se realizará verbalmente en el idioma nativo del sujeto. Todos los procedimientos de consentimiento informado serán realizados por personal de estudio capacitado en una sala de examen privada para garantizar la privacidad. Se entregará al sujeto una copia del consentimiento de.

Cuestiones generales de diseño El estudio de regímenes farmacológicos novedosos en niños es importante pero plantea varios desafíos éticos. El equipo de estudio (y los revisores de los NIH) evaluaron varios enfoques para el estudio de RBT PK en niños infectados por el VIH que necesitan tratamiento concomitante de TAR y TB.

Los niños podrían tener un beneficio directo de recibir RBT si necesitan tratamiento para la TB, es decir, niños infectados por el VIH diagnosticados con TB activa. Sin embargo, la inscripción de estos niños en un estudio de búsqueda de dosis de RBT plantea la posibilidad de un tratamiento deficiente para la TB, un riesgo que no es defendible.

Para reducir el riesgo de exposición a un tratamiento de TB deficiente, se podría realizar un seguimiento de fármacos terapéuticos en tiempo real. Desafortunadamente, el monitoreo de medicamentos terapéuticos en "tiempo real" todavía tiene un tiempo de respuesta de al menos una semana, lo que aún presenta un riesgo inaceptable de tratamiento deficiente para la TB en estos niños durante ese período de tiempo. Dado que la TB tiene un riesgo sustancial de muerte en niños infectados por el VIH, este riesgo es inaceptable.

Tras varias rondas de debate, el grupo de expertos decidió que la RBT PK solo debería estudiarse en "niños sanos", es decir, niños libres de TB. Debido a la dificultad de excluir la TB activa en niños (obtener una muestra respiratoria en niños pequeños es difícil e incluso si tiene éxito, el rendimiento bacteriológico es bajo debido a la naturaleza paucibacilar de la TB en niños), se decidió que las características óptimas de los pacientes elegibles los niños son aquellos que recientemente completaron con éxito el tratamiento de la TB (ver sección 4.1).

Al darse cuenta de que los niños infectados por el VIH son potencialmente más vulnerables en comparación con los niños no infectados por el VIH, se podría sugerir incluir a los niños seronegativos que completaron recientemente el tratamiento contra la TB. Las desventajas de este enfoque es que uno expone a los niños a dos medicamentos que no necesitan (ningún beneficio directo de ninguno de los medicamentos) en comparación con un solo medicamento (en el estudio propuesto, solo los niños que reciben LPV/RTV son elegibles). Además, la absorción y el metabolismo del fármaco en los niños infectados por el VIH pueden diferir de los de los niños no infectados por el VIH, un fenómeno que se ha observado para los medicamentos antituberculosos en adultos infectados por el VIH frente a adultos seronegativos [37-40]. Por estas razones, optamos por incluir la infección por VIH como criterio de elegibilidad.

Confidencialidad del sujeto Los datos recopilados para este estudio se ingresarán en una base de datos confidencial. A los pacientes no se les asignará un número de estudio, todos los datos se almacenarán y analizarán por referencia al número de estudio en lugar del nombre del paciente. Las muestras de sangre específicas del estudio también se etiquetarán de acuerdo con el número del estudio para preservar el anonimato. No será posible determinar la identidad de los pacientes a partir de la información mantenida en la base de datos. La base de datos estará protegida con contraseña con acceso restringido a cierto personal del estudio (investigadores principales A.V.R., T.M., H.M., G.M., enfermera del estudio y consultores relevantes. Todos los documentos específicos de esta investigación que vinculan la información personal del paciente con los números de código de identificación del estudio se mantendrán de forma segura en SA. Solo los investigadores principales, el director del estudio y la enfermera del estudio tendrán acceso a estos archivos.

PUBLICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN Y LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN Los resultados de la investigación se difundirán en reuniones locales (sudafricanas) e internacionales relevantes y se publicarán en revistas médicas locales y/o internacionales, según corresponda.