Дозировка, безопасность и фармакокинетический профиль рифабутина у детей, получающих сопутствующее лечение препаратом Калетра (RBT)

ИСХОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ И ОБОСНОВАНИЕ Эпидемии ВИЧ и ТБ непропорционально сильно затронули страны Африки к югу от Сахары и оказали катастрофическое воздействие на регион. Синергия между этими патогенами привела к резкому увеличению заболеваемости ТБ: в 2005 г. в Южной Африке 58% случаев ТБ среди взрослых были связаны с ВИЧ [1]. Воздействие сопутствующей ВИЧ-инфекции на ТБ у детей еще четко не определено из-за неадекватного эпиднадзора и проблем с диагностикой детского ТБ и ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов. Исследования показали, что от 10 до 60% детей с ТБ в странах Африки к югу от Сахары коинфицированы ВИЧ [2-5]. Показано, что риск диагностирования туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей в 8 раз выше у ВИЧ-инфицированных детей, чем у ВИЧ-неинфицированных детей [6]. Риск ТБ среди ВИЧ-инфицированных детей связан со степенью иммунодефицита, при этом 3-летний риск развития ТБ среди детей с ослабленным иммунитетом (CD4<15%) составляет 12 400/100 000 по сравнению с 3 300/100 000 у менее иммунодефицитных ВИЧ-инфицированных детей. инфицированных детей [7]. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных детей является не только причиной заболеваемости, но и частой причиной смерти ВИЧ-инфицированных детей [8].

Несмотря на то, что лечение ВИЧ-ассоциированного ТБ осложняется перекрывающимися проявлениями токсичности, большим количеством принимаемых лекарств и возникновением воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ), опыт одновременного лечения ТБ и ВИЧ у детей является положительным, причем у ВИЧ-инфицированных детей активный ТБ которые начинают АРТ, имея такие же результаты, что и дети, начавшие АРТ по поводу диагноза, отличного от туберкулеза [9].

Совместное применение противотуберкулезных и ВИЧ-препаратов связано с клинически значимыми и очень сложными лекарственными взаимодействиями. Ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изоферментов цитохрома Р450 и Р-гликопротеина. Рифампицин (РИФ), ключевой компонент схем лечения туберкулеза, является мощным индуктором изоферментов цитохрома Р450 печени и кишечника и Р-гликопротеина [10]. Многочисленные исследования продемонстрировали снижение концентрации ИП и ННИОТ при совместном применении с рифампином [11]. Концентрации эфавиренза (EFV), невирапина (NVP) и LPV/RTV снижаются на 22, 68 и 75% соответственно при одновременном применении с RIF [12, 13]. Хотя взаимодействие с EFV может не иметь клинического значения или может быть преодолено за счет увеличения дозы [12], исследования с LPV/RTV не смогли обеспечить полной уверенности в том, что более высокие дозы LPV/RTV преодолевают индукцию ферментов RIF [14]. .

В странах с ограниченными ресурсами большинство взрослых с коинфекцией ВИЧ/ТБ получают комбинацию АРТ на основе EFV и лечения ТБ на основе RIF. У детей младше 3 лет EFV не рекомендуется для антиретровирусной терапии. Выбор схемы АРТ у детей с сочетанной инфекцией ТБ/ВИЧ еще больше осложняется ограниченностью вариантов педиатрических лекарственных форм и/или информацией о дозировке. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, рекомендацией первой линии лечения детей с сочетанной инфекцией ТБ и ВИЧ является тройная схема НИОТ, состоящая из d4T или AZT плюс 3TC и ABC [15]. В качестве альтернативы можно использовать стандартную схему первого ряда, состоящую из двух НИОТ и невирапина. Оба эти режима являются субоптимальными. Было показано, что схема с тройным НИОТ обладает субоптимальной вирусологической эффективностью [16], а схема на основе невирапина проблематична для детей, получавших однократную дозу невирапина для профилактики ППМР, поскольку у многих из них разовьется резистентность [17].

В Южной Африке рекомендуемой схемой для детей в возрасте до 3 лет, получающих сопутствующее лечение ТБ, является комбинация LPV/RTV с НИОТ. Недавнее исследование показало, что этот режим также приводит к субоптимальным дозам LPV/TRV при одновременном применении с RIF, и что даже двойная доза LPV/RTV при одновременном применении с RIF не обеспечивает адекватного воздействия LPV [18]. В другом исследовании в качестве альтернативного подхода оценивали сверхбустированную LPV, используя LPV/RTV с дополнительным RTV, чтобы уравнять дозу LPV, но это исследование было остановлено из соображений безопасности [19].

Очевидно, что существует острая необходимость в безопасном, эффективном и осуществимом комбинированном лечении детей раннего возраста с ВИЧ-ассоциированным ТБ. Рифабутин (RBT), антибиотик широкого спектра действия, особенно активный в отношении кислотоустойчивых бацилл, представляет собой рифамицин с ограниченным потенциалом индукции CYP450 и, следовательно, минимальным влиянием на концентрации ННИОТ и ИП, включая LPV/RTV [20], является рекомендуемой альтернативой для лечения туберкулеза у в сочетании с АРТ на основе ИП у взрослых [21]. Было обнаружено, что у взрослых RBT столь же безопасен и эффективен, как и RIF для лечения ТБ, с аналогичными показателями побочных эффектов, излечения и рецидивов ТБ между RIF и RBT [22]. Однако в данных рандомизированных клинических испытаний преобладают ВИЧ-отрицательные лица. Единственные сравнительные рандомизированные клинические испытания с участием ВИЧ-положительных пациентов показали, что и РИФ, и РБТ являются безопасными и эффективными и продемонстрировали более быстрый клиренс кислотоустойчивых бацилл при использовании РБТ [23]. Данные обсервационных когортных исследований, включающих ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРТ, не указывают на худшую эффективность рифабутина, но являются менее строгими. На сегодняшний день нет опубликованных исследований эффективности RBT в сочетании с этими усиленными ИП. Кроме того, клинический опыт применения RBT при ТБ в условиях ограниченных ресурсов ограничен, особенно в контексте ИП [24].

В марте 2009 г. рифабутин (RBT) был добавлен в список основных лекарственных средств ВОЗ для замены RIF для лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию, усиленную RTV, PI-содержащую [25]. Включение RBT в список основных лекарственных средств стало важным первым шагом на пути к увеличению доступности RBT для широкомасштабного использования по доступной цене в условиях ограниченных ресурсов. Однако высокая стоимость RBT по сравнению с RIF сделала его недоступным для программ борьбы с туберкулезом в условиях ограниченных ресурсов. В августе 2009 года Фонд Клинтона объявил о ценовом соглашении с Pfizer о снижении цены RBT на развивающихся рынках на 60% до 1 доллара за дозу 150 мг. Эта инициатива значительно улучшила перспективы использования RBT в подходе общественного здравоохранения к совместному лечению ТБ и ВИЧ в развивающихся странах.

Основным камнем преткновения для использования RBT для одновременного лечения ТБ и ВИЧ у детей является отсутствие данных (дозировка, безопасность и эффективность) по использованию RBT для лечения ТБ у детей. До сих пор дозировка RBT доступна только для лечения Mycobacterium Avium Complex (MAC) у детей. Правильное дозирование RBT в сочетании с LPV/TRV ART необходимо для предотвращения неэффективности терапии и роста лекарственно-устойчивых штаммов ТБ и ВИЧ.

Предложенная оценка оптимальной стратегии дозирования, фармакокинетического профиля и безопасности рифабутина при одновременном применении с LPV/RTV у детей младшего возраста (возраст < 5 лет) станет важным шагом на пути к улучшению лечения ТБ/ВИЧ у таких детей. Наличие безопасной и эффективной схемы лечения детей раннего возраста с коинфекцией ВИЧ, больных туберкулезом, имеет большое значение, особенно в свете результатов исследования ранней антиретровирусной терапии у детей с ВИЧ (CHER), которые показывают, что ВИЧ-инфицированных детей следует лечить с помощью ВРТ как можно раньше (в первые месяцы жизни), так как это резко снижает риск ранней смерти [26].

ГИПОТЕЗА И ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гипотеза Мы предполагаем, что существует клинически значимое лекарственное взаимодействие между рифабутином (RBT) и лопинавиром/ритонавиром (LPV/RTV) у детей младшего возраста (возраст < 5 лет), поэтому необходимо разработать дозировку рифабутина для одновременного применения RBT и LPV/RTV.

Основная цель Оценить дозировку, фармакокинетический профиль и безопасность рифабутина при одновременном применении с LPV/RTV в течение 14 дней у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте < 5 лет.

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Введение рифабутина, рецептура и препарат Рифабутин (RBT) будет вводиться в дозе 5 мг/кг три раза в неделю в течение 14 дней 10 детям. Все шесть доз RBT будут приниматься под непосредственным наблюдением в доме субъекта (DOT по месту жительства). Количество выданного и возвращенного лекарства также регистрируется в аптеке. Всем родителям и опекунам будет предоставлена ​​дневниковая карточка для записи дозировки (приверженности) всех других препаратов на протяжении всего исследования.

RBT будет приготовлен в больнице Барагванат с использованием 150 мг микобутина в капсулах. Суспензия рифабутина будет предоставлена ​​в рамках исследования в виде 14-дневного запаса. Хотя в настоящее время нет коммерчески доступной лекарственной формы RBT для применения у детей, рифабутин был приготовлен в виде суспензии для легкого применения у детей и был признан стабильным в течение 12 недель при температуре от 4 до 40 °C [27].

Поскольку мы ожидаем минимальные изменения воздействия LPV при добавлении RBT (отношение AUC для LPV+RBT/только LPV составляет 1,17, 90% ДИ 1,04–1,31). [28], доза LPV/RTV не будет изменяться при одновременном применении с RBT.

Обоснование начальной дозы Данные по фармакокинетике у детей для применения RBT отдельно или в комбинации с LPV/RTV отсутствуют. Кроме того, отсутствуют данные об эффективности использования RBT для лечения туберкулеза у детей. Существуют безопасность и эффективность использования RBT для лечения инфекций Mycobacterium Avium Complex (MAC).

Начальная доза RBT 5 мг/кг три раза в неделю основана на обзоре имеющихся данных у детей и взрослых (подробности см. ниже) и соответствует рекомендуемой дозе 150 мг/кг 3 раза в неделю для взрослых. Поскольку у участвующих детей нет прямой пользы, мы выбираем консервативный, безопасный подход и не будем повышать целевые концентрации RBT, даже если рекомендуемая доза для взрослых увеличится в будущем (что может произойти на основе предварительных результатов, представленных Буланже и др.) [29].

Данные для взрослых

• Для взрослых рекомендуемая доза RBT при совместном применении с LPV/RTV составляет 150 мг 3 раза в неделю, что составляет половину дозы при вдвое меньшей частоте по сравнению с назначением RBT без LPV/RTV [21, 28].
• Данные по взрослым показали, что развитие приобретенной устойчивости к рифамицину более вероятно у лиц с AUC 3,0 (1,9–4,5). [среднее (95% ДИ)] по сравнению с AUC 5,2 (4,6-5,8) [среднее (95% ДИ)] [30].

Данные у детей

• Рекомендации USPHS/IDSA предлагают RBT 5 мг/кг QD детям для профилактики инфекции MAC без сопутствующих ингибиторов протеазы и использование половины этой дозы при комбинировании рифабутина с ИП.
• Доза для лечения МАК у детей составляет 18,5 мг/кг (возраст ≤1 года) и 8,6 мг/кг (возраст 2-10 лет), максимальная доза 300 мг [31].
• Минимальная ингибирующая концентрация выше для Mycobacterium Avium Complex (MAC), поэтому лечения туберкулеза на основе дозировки MAC должно быть достаточно.
• Доза RBT 5 мг/кг три раза в неделю в течение двух недель вызовет минимальную токсичность у детей, поскольку токсичность наблюдалась в популяциях, которые использовали гораздо более высокие дозы (в среднем 9,2 мг/кг) и в течение гораздо более длительного времени (в среднем 27 недель). ) (Смит).
• Данные по безопасности и эффективности лечения MAC у детей немногочисленны. Риск отложений роговицы увеличивается при длительном применении RBT [32], особенно после 14 месяцев лечения, что намного дольше стандартного 6-месячного лечения туберкулеза.
• «Существует нелинейная зависимость между зазором и размером. Линейная модель на килограмм, основанная на значениях для взрослых, занижает клиренс и, следовательно, поддерживающую дозу у детей. Установленная научная основа поддерживает аллометрическую модель веса с коэффициентом 0,75 для просвета и 1 для объема» [33]. Это соответствует примерно удвоенному клиренсу и, следовательно, удвоенной дозе на килограмм у детей в возрасте около 2 лет (диапазон: 1–5 лет) [34].

Промежуточный анализ для оценки необходимости корректировки дозы. Промежуточный анализ фармакокинетических данных будет проводиться либо после завершения исследовательской деятельности у 10 детей, либо после возникновения СНЯ, связанного с ТПТ, в зависимости от того, что произойдет раньше. СНЯ определяется как любое лабораторное отклонение 3 или 4 степени, развитие увеита, госпитализация или смерть. Каждое СНЯ будет рассматриваться комитетом, состоящим из трех внешних рецензентов: доктора Марка Коттона и доктора Брайана Эли, педиатров-инфекционистов в Кейптауне, ЮАР, и доктора Эда Капарелли, фармаколога из США. Если комитет решит, что SAE не связан с RBT, регистрация будет продолжаться до тех пор, пока не будет зачислено 10 детей или не произойдет второе SAE. Если будет установлено, что SAE связан с RBT, то промежуточный анализ будет выполнен до завершения учебной деятельности у 10 детей. Дети, у которых было начато лечение исследуемым препаратом, будут продолжать введение всех 6 доз, если комитет не решит, что введение всех препаратов необходимо прекратить. Сотрудник программы NIH (Кэрол Уоррелл) будет проинформирован о каждом SAE и решении, принятом комитетом.

На основании промежуточного анализа данных фармакокинетики будет принято решение о дозе и интервале дозирования для последующих детей, а также об окончательном размере выборки (определяемом на основе вариабельности, наблюдаемой у первых 10 детей). Размер выборки должен быть направлен на то, чтобы иметь достаточную точность дозы, которая достигает средней геометрической AUC (0-48 ч) у детей 5-6 мг.ч/л, приближаясь к AUC (0-48 ч) для рифабутина, показавшего свою эффективность. у взрослых [30] и приближается к AUC RBN при монотерапии в дозе 300 мг/сут у взрослых [35].

Отбор проб фармакокинетики и оценка безопасности Отбор проб фармакокинетики будет состоять из одной интенсивной фармакокинетической оценки равновесных концентраций RBT, 25-o-дезацетил RBT (desRBT, наиболее важный активный метаболит RBT) и LPV после 14 дней совместного введения с отбором проб в 0, 2, 4 и 9 часов для LPV и 0, 2, 4, 9, 24 и 48 часов для RBT и desRBT. Для проведения анализа концентраций LPV, RBT и desRBT в плазме будет собрано в общей сложности 1,5 мл цельной крови.

Оценка безопасности (включая клинический осмотр, тест функции печени (АЛТ) и общий анализ крови) будет проводиться при скрининге, при первом запланированном посещении (в течение 2–4 недель после последнего введения РБТ) и в любое время, когда у ребенка возникнет признаки симптомов возможной токсичности, связанной с RBT.

Сопутствующие лекарства Во время исследования не допускаются следующие лекарства: любые антиретровирусные препараты, кроме LPV/RTV и НИОТ, рифампин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, флуконазол, кетоконазол, итраконазол, стероиды, любые другие индукторы ингибиторов цитохрома P450 и фермента PGP. система.(см. приложение) Любые дополнительные лекарства, необходимые в течение периода исследования, должны быть одобрены членом исследовательской группы.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Обработка образцов периферической крови Образцы цельной крови объемом 1,5 мл отбирают в пробирки с литий-гепарином, центрифугируют при 4°С при 2600 об/мин в течение 10 минут; плазма удалена; отправлены и сохранены при температуре -70 градусов по Цельсию для будущего анализа в лаборатории доктора Мартенса, Университет Кейптауна.

Концентрации LPV будут количественно определяться валидированным методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) с использованием модификации метода Chi J et al. [36]. Калибровочная кривая является линейной в диапазоне 0,05–20 мг/мл. Л. Любой образец с результатами LPV выше 20 мг/л будет разбавлен плазмой, не содержащей лекарств, и проанализирован повторно. Нижний предел количественного определения (LLOQ) анализа LPV составляет 0,05 мг/л. О любых образцах с концентрацией LPV ниже LLOQ будет сообщаться как <0,05 мг/л, и при анализе они будут обрабатываться как 0 мг/л. Точность анализа LPV варьировала от 94,3 до 103,0%. Внутридневная и междневная точность варьировались от 0,14 до 4,72% и от 1,61 до 4,22% соответственно.

Анализы для RBT и его активного метаболита 25-o-дезацетил RBT были разработаны с помощью ЖХ-МС/МС. Утвержденный диапазон концентраций как для RBT, так и для 25-o-дезацетил RBT составляет 5–500 нг/мл (от 0,005 до 0,5). мг/л).

Лабораторные оценки скрининга и безопасности Лабораторные оценки, проводимые при скрининге и требуемые по причинам токсичности во время исследования, будут проводиться в лаборатории NHLS.

ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Токсичность. Субъекты могут испытывать токсичность и побочные эффекты, такие как увеит, артрит, гепатотоксичность или нейтропения. Все проявления токсичности редки при дозах, использованных в исследовании, обратимы при прекращении RBT и были описаны только у детей, получавших RBT в течение нескольких месяцев.

Чтобы максимально ограничить потенциальный риск возникновения токсичности, мы будем:

• тщательно обследовать детей на наличие ранее существовавших состояний, которые могут увеличить риск токсичности (см. критерии приемлемости)
• Выполните тщательный клинический и лабораторный мониторинг безопасности и используйте систему классификации DAIDS/IMPAACT для оценки токсичности.
• Все СНЯ (смерть, госпитализация, НЯ 3 или 4 степени) должны быть рассмотрены независимым комитетом по безопасности (см. раздел 5.1.2). Регистрация будет приостановлена ​​до тех пор, пока комитет не решит, связано ли SAE с RBT или нет.

КРИТЕРИИ ПРЕКРАЩЕНИЯ

- Преждевременное прекращение исследования. Любой ребенок, у которого разовьется сыпь или СНЯ (лабораторные отклонения 3 или 4 степени, развитие увеита или госпитализация), будет исключен из исследования.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Конечные точки Первичной конечной точкой исследования является доза RBT с результирующей AUC 4,5–6,0. мкг/мл при применении в комбинации с LPV/RTV у детей в возрасте < 3 лет.

Стратификация Если позволяют размер выборки и характеристики пациентов, анализ будет стратифицирован по возрасту и статусу питания (вес для возраста z-показателя ≤ или > минус 3).

Размер выборки и накопление По нашим оценкам, размер выборки из 10 детей предоставит информацию о вариабельности параметра AUC у детей, достаточную для расчета окончательного размера выборки во время промежуточного анализа. По нашим оценкам, окончательный размер выборки в 30–40 позволит получить достаточное количество образцов для проведения ФК-моделирования (210 моментов времени данных) и стратификации анализа по возрасту и состоянию питания.

Анализ Данные о концентрациях LPV/RTV и RBT будут проанализированы с использованием стандартного программного обеспечения WinNonLin Pro для определения фармакокинетических параметров. Воздействие лекарственного средства будет оцениваться с использованием AUC0-24ч и AUC0-48ч для RBT и desRBT и AUC0-12ч для LPV. Мы также оценим C0hr, Cmax, Tmax и пероральный клиренс (CL/F) для RBT, desRBT и LPV. AUC определяется по правилу трапеций. Чтобы проанализировать факторы, связанные с уровнями RBT в сыворотке, мы проведем ковариационный анализ (ANCOVA) с AUC0-24 часа рифабутина, скорректированным с учетом дозы препарата, в качестве зависимой переменной и демографическими, клиническими, антропометрическими, нутриционными и лабораторными характеристиками в качестве независимых переменных. В окончательном анализе популяционные фармакокинетические модели для RBT и desRBT будут созданы с использованием нелинейных методов смешанных эффектов. Эти модели будут использоваться для моделирования доз RBT, необходимых для фармакокинетических целей, что позволит давать рекомендации по дозам в субпопуляциях и моделировать изменение целевых значений воздействия RBT. Эти данные также будут использоваться для проверки RBT-моделей населения, построенных на данных из других источников.

ЧЕЛОВЕКА ИСПЫТУЕМЫЕ Обзор, набор и информированное согласие Институционального наблюдательного совета (IRB) Исследование будет рассмотрено Институциональным наблюдательным советом Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, Университета Витватерсранда и Университета Кейптауна. Утверждение исследования необходимо до начала какой-либо исследовательской деятельности.

Исследование также будет представлено Южноафриканскому совету по контролю за лекарственными средствами для рассмотрения и утверждения.

Потенциальные субъекты будут выявлены во время обычных визитов в клинику. Медицинский работник, отвечающий за уход за ребенком, кратко объяснит суть исследования родителям или законным опекунам детей, отвечающих требованиям приемлемости. Заинтересованные лица, осуществляющие уход, будут направлены к исследовательской медсестре для получения информированного согласия. В информированном согласии будет описана цель исследования, процедуры, которым необходимо следовать, а также риски и преимущества участия. В случае, если опекун субъекта исследования не умеет читать, это согласие будет дано устно на родном языке субъекта. Все процедуры информированного согласия будут выполняться обученным исследовательским персоналом в отдельной комнате для осмотра для обеспечения конфиденциальности. Копия согласия будет передана субъекту.

Общие вопросы дизайна Изучение новых схем лечения детей важно, но связано с рядом этических проблем. Исследовательская группа (и обозреватели NIH) оценили несколько подходов к изучению фармакокинетики RBT у ВИЧ-инфицированных детей, нуждающихся в сопутствующей АРТ и лечении ТБ.

Дети могут получить непосредственную пользу от получения RBT, если они нуждаются в лечении ТБ, т. е. ВИЧ-инфицированные дети, у которых диагностирован активный ТБ. Однако включение этих детей в исследование по определению дозы RBT повышает вероятность некачественного лечения ТБ, риск, который нельзя защитить.

Чтобы снизить риск воздействия некачественного лечения туберкулеза, можно проводить терапевтический мониторинг лекарств в режиме реального времени. К сожалению, мониторинг терапевтических препаратов «в режиме реального времени» по-прежнему имеет время обработки не менее одной недели, что по-прежнему создает неприемлемый риск некачественного лечения ТБ у этих детей в течение этого периода времени. Учитывая, что ТБ сопряжен со значительным риском летального исхода у ВИЧ-инфицированных детей, этот риск является неприемлемым.

После нескольких раундов обсуждения группа экспертов решила, что RBT PK следует изучать только у «здоровых детей», т.е. у детей, не болеющих туберкулезом. Из-за сложности исключения активного ТБ у детей (получение образцов из дыхательных путей у детей раннего возраста затруднено, и даже в случае успеха бактериологический выход низок из-за олигобациллярного характера ТБ у детей), было решено, что оптимальные характеристики подходящих дети — это те, кто недавно успешно завершил лечение ТБ (см. раздел 4.1).

Понимая, что ВИЧ-инфицированные дети потенциально более уязвимы по сравнению с ВИЧ-неинфицированными детьми, можно предложить включать ВИЧ-отрицательных детей, недавно прошедших курс лечения от туберкулеза. Недостатком этого подхода является то, что дети получают два препарата, в которых они не нуждаются (отсутствие прямой пользы от любого препарата), по сравнению с одним препаратом (в предлагаемом исследовании подходят только дети, получающие LPV/RTV). Кроме того, абсорбция и метаболизм лекарств у ВИЧ-инфицированных детей могут отличаться от таковых у неинфицированных детей, явление, которое наблюдалось для противотуберкулезных препаратов у ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-негативных взрослых [37-40]. По этим причинам мы решили включить ВИЧ-инфекцию в качестве критерия приемлемости.

Конфиденциальность субъекта Данные, собранные для этого исследования, будут внесены в конфиденциальную базу данных. Пациентам не будет присвоен номер исследования, все данные будут храниться и анализироваться по номеру исследования, а не по имени пациента. Образцы крови для конкретных исследований также будут помечены в соответствии с номером исследования в целях сохранения анонимности. По информации, хранящейся в базе данных, установить личности пациентов будет невозможно. База данных будет защищена паролем с доступом, ограниченным определенным персоналом исследования (главные исследователи А.В.Р., Т.М., Х.М., Г.М., исследовательская медсестра и соответствующие консультанты). Все документы, относящиеся к этому исследованию, в которых личная информация пациента связывается с идентификационным кодом исследования, будут надежно храниться в SA. Доступ к этим файлам будут иметь только главные исследователи, руководитель исследования и медсестра-исследователь.

ПУБЛИКАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ Результаты исследований будут распространяться на соответствующих местных (южноафриканских) и международных встречах и публиковаться в местных и/или международных медицинских журналах по мере необходимости.