Dosaggio, sicurezza e profilo farmacocinetico della rifabutina nei bambini che ricevono un trattamento concomitante con Kaletra (RBT)

CONTESTO E RAZIONALE Le epidemie di HIV e tubercolosi colpiscono in modo sproporzionato l'Africa subsahariana e hanno avuto un impatto catastrofico nella regione. La sinergia tra questi agenti patogeni ha portato a un drammatico aumento dell'incidenza della tubercolosi, con il 58% dei casi di tubercolosi adulta nel 2005 in Sud Africa associati all'HIV [1]. L'impatto della co-infezione da HIV sulla tubercolosi nei bambini non è stato ancora ben definito a causa della sorveglianza inadeguata e delle sfide diagnostiche della tubercolosi pediatrica e dell'HIV in contesti poveri di risorse. Gli studi hanno dimostrato che tra il 10 e il 60% dei bambini affetti da tubercolosi nell'Africa sub-sahariana sono coinfettati dall'HIV [2-5]. È stato dimostrato che il rischio di diagnosticare la tubercolosi tra i bambini con infezione da HIV è 8 volte superiore tra i bambini con infezione da HIV che tra i bambini senza infezione da HIV [6]. Il rischio di tubercolosi tra i bambini con infezione da HIV è associato al grado di immunodeficienza, con un rischio a 3 anni di sviluppare la tubercolosi tra i bambini immunocompromessi (CD4<15%) di 12.400/100.000, rispetto a 3.300/100.000 nei bambini con HIV meno immunocompromessi bambini infetti [7]. La tubercolosi nei bambini con infezione da HIV non è solo una causa di morbilità, ma è anche una frequente causa di morte tra i bambini con infezione da HIV [8].

Anche se il trattamento della tubercolosi associata all'HIV è complicato dalla sovrapposizione di tossicità, elevato carico di pillole e insorgenza della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS), le esperienze di trattamento concomitante di tubercolosi e HIV nei bambini sono positive, con bambini con infezione da HIV con tubercolosi attiva che iniziano l'ART con esiti simili ai bambini che hanno iniziato l'ART per una diagnosi non TB [9].

La co-somministrazione di farmaci per la tubercolosi e l'HIV è associata a interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative e altamente complesse. Gli inibitori della proteasi (PI) e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) sono substrati per gli isoenzimi del citocromo P450 e la P-glicoproteina. La rifampicina (RIF), un componente chiave dei regimi di trattamento della tubercolosi, è un potente induttore degli isoenzimi del citocromo P450 epatico e intestinale e della glicoproteina P [10]. Numerosi studi hanno dimostrato concentrazioni ridotte di PI e NNRTI quando co-somministrati con rifampicina [11]. Le concentrazioni di Efavirenz (EFV), nevirapina (NVP) e LPV/RTV sono diminuite rispettivamente del 22, 68 e 75%, quando co-somministrate con RIF [12, 13]. Mentre l'interazione con EFV potrebbe non essere clinicamente importante o potrebbe essere superata dall'aumento della dose [12], le indagini con LPV/RTV non sono state in grado di fornire piena fiducia che dosi più elevate di LPV/RTV superino l'induzione degli enzimi da RIF [14] .

Nei paesi poveri di risorse, la maggior parte degli adulti con coinfezione HIV/TBC riceve una combinazione di ART basata su EFV e trattamento TB basato su RIF. Nei bambini di età inferiore a 3 anni, EFV non è raccomandato per il trattamento antiretrovirale. La scelta del regime ART nei bambini coinfettati da TB/HIV è ulteriormente complicata dalle limitate opzioni per le formulazioni dei farmaci pediatrici e/o le informazioni sul dosaggio. Secondo le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, la raccomandazione terapeutica di prima linea per i bambini con co-infezione da TB e HIV è un triplo regime NRTI composto da d4T o AZT più 3TC e ABC [15]. In alternativa, può essere utilizzato il regime standard di prima linea di due NRTI più NVP. Entrambi questi regimi non sono ottimali. È stato dimostrato che il regime triplo NRTI ha una potenza virologica subottimale [16] e il regime basato su NVP è problematico nei bambini esposti a NVP a dose singola per la prevenzione della PMTCT poiché molti di questi avranno sviluppato resistenza [17].

In Sud Africa, il regime raccomandato per i bambini di età < 3 anni che ricevono un trattamento concomitante per la tubercolosi è la combinazione di LPV/RTV con un NRTI. Uno studio recente ha dimostrato che questo regime comporta anche dosi subottimali di LPV/TRV quando somministrato in concomitanza con RIF, e che anche una doppia dose di LPV/RTV somministrata in concomitanza con RIF non fornisce un'esposizione adeguata a LPV [18]. Un altro studio ha valutato l'LPV super potenziato come approccio alternativo, utilizzando LPV/RTV con RTV extra per eguagliare la dose di LPV, ma questo studio è stato interrotto per motivi di sicurezza [19].

Chiaramente, c'è un urgente bisogno di un trattamento combinato sicuro, efficace e fattibile per i bambini con tubercolosi associata all'HIV. La rifabutina (RBT), un antibiotico ad ampio spettro particolarmente attivo sui bacilli acido-resistenti, è una rifamicina con un potenziale di induzione limitato del CYP450 e quindi un effetto minimo sulle concentrazioni di NNRTI e PI inclusi LPV/RTV [20], è un'alternativa raccomandata per il trattamento della tubercolosi in combinazione con ART a base di PI negli adulti [21]. Negli adulti, la RBT si è dimostrata altrettanto sicura ed efficace della RIF per il trattamento della tubercolosi, con tassi simili di eventi avversi, cura e recidiva della tubercolosi tra RIF e RBT [22]. Le informazioni provenienti da studi clinici randomizzati sono tuttavia dominate da individui HIV negativi. Gli unici studi clinici comparativi randomizzati su pazienti HIV positivi hanno riscontrato che sia RIF che RBT sono sicuri ed efficaci e hanno dimostrato una clearance più rapida dei bacilli acido-resistenti quando si utilizza RBT [23]. L'evidenza da studi di coorte osservazionali che includevano pazienti con infezione da HIV trattati con ART non indica prestazioni inferiori della rifabutina, ma è meno rigorosa. Ad oggi, non sono stati pubblicati studi sull'efficacia di RBT in combinazione con questi PI potenziati. Inoltre, l'esperienza clinica con RBT per TB in contesti con risorse limitate è limitata, specialmente nel contesto dei PI [24].

Nel marzo 2009, la rifabutina (RBT) è stata aggiunta all'elenco dei medicinali essenziali dell'OMS per sostituire la RIF per il trattamento della tubercolosi nei pazienti con infezione da HIV trattati con terapia antiretrovirale contenente PI potenziata con RTV [25]. L'inserimento dell'RBT nell'elenco dei medicinali essenziali è stato un primo passo importante verso l'aumento della disponibilità dell'RBT per un uso su larga scala a costi accessibili in contesti con risorse limitate. L'alto costo di RBT rispetto a RIF, tuttavia, lo rendeva inaccessibile ai programmi di controllo della tubercolosi in contesti con risorse limitate. Nell'agosto 2009, la Clinton Foundation ha annunciato un accordo sui prezzi con Pfizer per abbassare il prezzo dell'RBT nei mercati emergenti del 60%, a $ 1 per dose da 150 mg. Questa iniziativa ha notevolmente migliorato la prospettiva di utilizzare la RBT in un approccio di salute pubblica al co-trattamento della tubercolosi e dell'HIV nei paesi in via di sviluppo.

Il principale ostacolo rimanente all'uso della RBT per il trattamento concomitante della tubercolosi e dell'HIV nei bambini è la mancanza di dati (dosaggio, sicurezza ed efficacia) sull'uso della RBT per il trattamento della tubercolosi nei bambini. Fino ad ora, il dosaggio per RBT è disponibile solo per il trattamento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini. Il corretto dosaggio di RBT in combinazione con LPV/TRV ART è essenziale per prevenire il fallimento della terapia e l'aumento di ceppi di TB e HIV resistenti ai farmaci.

La valutazione proposta della strategia di dosaggio ottimale, del profilo farmacocinetico e della sicurezza della rifabutina quando somministrata in concomitanza con LPV/RTV nei bambini piccoli (età < 5 anni) sarà un passo fondamentale verso una migliore gestione della tubercolosi/HIV in questi bambini. La disponibilità di un regime terapeutico sicuro ed efficace per i bambini co-infettati da HIV e tubercolosi è molto importante, specialmente alla luce dei risultati dello studio CHER (Children with HIV Early Antiretroviral Therapy) che indica che i bambini con infezione da HIV dovrebbero essere trattati con ART il prima possibile (nei primi mesi di vita) in quanto ciò riduce drasticamente il rischio di morte prematura [26].

IPOTESI E OBIETTIVI DI STUDIO

Ipotesi Ipotizziamo che esista un'interazione farmacologica clinicamente significativa tra rifabutina (RBT) e lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) nei bambini piccoli (età < 5 anni) tale che il dosaggio di rifabutina per la somministrazione concomitante di RBT e LPV/RTV debba essere sviluppato

Obiettivo primario Valutare il dosaggio, il profilo farmacocinetico e la sicurezza della rifabutina quando somministrata in concomitanza con LPV/RTV per 14 giorni in bambini con infezione da HIV di età <5 anni.

PROCEDURE DELLO STUDIO Somministrazione, formulazione e preparazione della rifabutina La rifabutina (RBT) verrà somministrata alla dose di 5 mg/kg tre volte alla settimana per un periodo di 14 giorni in 10 bambini. Tutti e sei i dosaggi di RBT saranno presi sotto osservazione diretta, assistito a casa del soggetto (DOT basato sulla comunità). La farmacia registra anche la quantità di farmaco erogato e restituito. A tutti i genitori e tutori verrà fornita una scheda del diario per registrare la somministrazione del dosaggio (aderenza) di tutti gli altri farmaci durante lo studio.

L'RBT sarà composto presso l'ospedale di Baragwanath utilizzando capsule di micobutina da 150 mg. La sospensione di rifabutina sarà fornita dallo studio come fornitura di 14 giorni. Mentre attualmente non esiste una forma di dosaggio RBT disponibile in commercio per l'uso nei bambini, la rifabutina è stata preparata come sospensione per un facile utilizzo nei bambini ed è stata trovata stabile per 12 settimane a 4-40 °C [27].

Poiché prevediamo un cambiamento minimo nelle esposizioni LPV con l'aggiunta di RBT (il rapporto AUC di LPV+RBT/LPV da solo è 1,17, IC 90% 1,04-1,31) [28], la dose di LPV/RTV non verrà modificata durante la co-somministrazione con RBT.

Giustificazione della dose iniziale Non ci sono dati farmacocinetici nei bambini per l'uso di RBT da solo o in combinazione con LPV/RTV. Inoltre, non ci sono dati di efficacia per l'utilizzo di RBT per il trattamento della tubercolosi nei bambini. Esistono sicurezza ed efficacia per l'utilizzo di RBT per il trattamento delle infezioni da Mycobacterium Avium Complex (MAC).

La dose RBT iniziale di 5 mg/kg tre volte alla settimana si basa su una revisione dei dati disponibili su pazienti pediatrici e adulti (vedere i dettagli di seguito) e corrisponde alla dose raccomandata di 150 mg/kg 3 volte a settimana negli adulti. Poiché non vi è alcun beneficio diretto nei bambini partecipanti, optiamo per un approccio conservativo e sicuro e non adegueremo le concentrazioni target di RBT verso l'alto, anche se la dose raccomandata per gli adulti aumentasse in futuro (cosa che potrebbe accadere sulla base dei risultati preliminari presentati da Boulanger et al) [29].

Dati negli adulti

• Negli adulti, la dose raccomandata per RBT quando somministrata insieme a LPV/RTV è di 150 mg 3 volte a settimana, che è metà della dose a metà della frequenza rispetto alla somministrazione di RBT senza LPV/RTV [21, 28].
• I dati negli adulti hanno dimostrato che lo sviluppo della resistenza acquisita alla rifamicina è più probabile nei soggetti con AUC 3,0 (1,9-4,5) [media (IC 95%)] rispetto a quelli con AUC 5,2 (4,6-5,8) [media (IC 95%)] [30].

Dati nei bambini

• Le linee guida USPHS/IDSA suggeriscono RBT 5 mg/kg QD nei bambini per prevenire l'infezione da MAC senza concomitanti inibitori della proteasi e l'utilizzo di metà di questa dose quando si combina rifabutina con PI.
• La dose per il trattamento con MAC nei bambini è di 18,5 mg/kg (età ≤1 anno) e 8,6 mg/kg (età 2-10 anni), con un massimo di 300 mg [31].
• La concentrazione minima inibente è più alta per Mycobacterium Avium Complex (MAC), quindi il trattamento della tubercolosi basato sul dosaggio di MAC dovrebbe essere sufficiente.
• Una dose RBT di 5 mg/kg tre volte alla settimana per due settimane causerà una tossicità minima nei bambini poiché è stata osservata tossicità nelle popolazioni che hanno utilizzato dosi molto più elevate (media 9,2 mg/kg) e per una durata molto più lunga (media di 27 settimane ) (Fabbro).
• I dati sulla sicurezza e l'efficacia nel trattamento del MAC nei bambini sono scarsi. Il rischio di depositi corneali aumenta con la somministrazione prolungata di RBT [32], soprattutto dopo 14 mesi di trattamento, che è molto più lungo del trattamento standard di 6 mesi per la tubercolosi.
• "Esiste una relazione non lineare tra gioco e dimensioni. Il modello lineare per chilogrammo, basato sui valori degli adulti, sottostima la clearance e, di conseguenza, la dose di mantenimento nei bambini. Un quadro scientifico consolidato supporta un modello basato su allometria per il peso con un coefficiente di 0,75 per la clearance e 1 per il volume" [33]. Ciò corrisponde a circa il doppio della clearance e di conseguenza il doppio della dose richiesta per chilogrammo nei bambini di circa 2 anni (range: 1-5 anni) [34].

Analisi ad interim per valutare la necessità di un aggiustamento della dose Un'analisi ad interim dei dati farmacocinetici verrà eseguita dopo il completamento delle attività di studio in 10 bambini o dopo il verificarsi di un SAE determinato per essere correlato all'RBT, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Un SAE sarà definito come qualsiasi anomalia di laboratorio di grado 3 o 4, sviluppo di uveite, ospedalizzazione o morte. Ogni SAE sarà esaminato da un comitato composto da tre revisori esterni: il Dr. Mark Cotton e il Dr. Brian Eley, pediatri di malattie infettive a Cape Town, SA, e il Dr. Ed Caparelli, un farmacologo con sede negli Stati Uniti. Se il comitato decide che il SAE non è correlato a RBT, l'iscrizione continuerà fino a quando non saranno iscritti 10 bambini o si verificherà un secondo SAE. Se il SAE viene giudicato correlato all'RBT, l'analisi ad interim verrà eseguita prima del completamento delle attività di studio in 10 bambini. I bambini nei quali è stato avviato il farmaco in studio continueranno la somministrazione per tutte e 6 le dosi, a meno che il comitato non abbia deciso che tutta la somministrazione del farmaco deve essere interrotta. Il responsabile del programma NIH (Carol Worrell) sarà informato di ogni SAE e della decisione presa dal comitato.

Sulla base dell'analisi ad interim dei dati farmacocinetici, verrà presa una decisione sulla dose e sull'intervallo di somministrazione nei bambini successivi e sulla dimensione finale del campione (determinata sulla base della variabilità osservata nei primi 10 bambini). La dimensione del campione mirerà ad avere una precisione sufficiente della dose che raggiunge un'AUC media geometrica (0-48 ore) nei bambini di 5-6 mg.h/L, approssimando l'AUC (0-48 ore) per la rifabutina che si è dimostrata efficace negli adulti [30] e approssimando l'AUC di RBN quando usato da solo in una dose di 300 mg/die negli adulti [35].

Campionamento farmacocinetico e valutazione della sicurezza Il campionamento farmacocinetico consisterà in una valutazione farmacocinetica intensiva per le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di RBT, 25-o-desacetil RBT (desRBT, il più importante metabolita attivo di RBT) e LPV dopo 14 giorni di co-somministrazione con campionamento a 0, 2, 4 e 9 ore per LPV e 0, 2, 4, 9, 24 e 48 ore per RBT e desRBT. Per eseguire i saggi delle concentrazioni plasmatiche di LPV, RBT e desRBT, sarà raccolto un totale di 1,5 ml di sangue intero.

La valutazione della sicurezza (inclusi esame clinico, test di funzionalità epatica (ALT) ed emocromo completo) verrà eseguita allo screening, alla prima visita programmata (entro 2-4 settimane dall'ultima somministrazione di RBT) e in qualsiasi momento il bambino si presenti con segni di sintomi di possibile tossicità associata a RBT.

Farmaci concomitanti I seguenti farmaci non sono ammessi durante lo studio: qualsiasi antiretrovirale diverso da LPV/RTV e NRTI, Rifampicina, Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fluconazolo, Ketoconazolo, Itraconazolo, Steroidi, qualsiasi altro induttore di inibitori del citocromo P450 e dell'enzima PGP sistema. (cfr appendice) Eventuali farmaci aggiuntivi richiesti durante il periodo di studio devono essere approvati da un membro del team di studio.

VALUTAZIONI DI LABORATORIO Processazione dei campioni di sangue periferico Campioni di sangue intero da 1.5 ml saranno prelevati in provette con eparina di litio, centrifugati a 4°C a 2600rpm per 10min; plasma rimosso; spedito e conservato a -70 gradi C per future analisi nel laboratorio del dottor Maartens, Università di Città del Capo.

Le concentrazioni di LPV saranno quantificate mediante un metodo convalidato di cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS) utilizzando una modifica del metodo di Chi J et al [36]. La curva di calibrazione è lineare nell'intervallo 0,05-20 mg/ l. Qualsiasi campione con risultati LPV superiori a 20 mg/L verrà diluito con plasma privo di farmaci e rianalizzato. Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) del dosaggio LPV è 0,05 mg/L. Tutti i campioni con una concentrazione di LPV inferiore al LLOQ verranno riportati come <0,05 mg/L e trattati come 0 mg/L nell'analisi. L'accuratezza del dosaggio LPV variava dal 94,3 al 103,0%. Le precisioni infragiornaliere e intergiornaliere variavano rispettivamente dallo 0,14 al 4,72% e dall'1,61 al 4,22%.

I test per RBT e il suo metabolita attivo 25-o-desacetil RBT sono stati sviluppati su LC-MS/MS. L'intervallo di concentrazione convalidato sia per RBT che per 25-o-desacetil RBT è 5-500 ng/mL (= da 0,005 a 0,5 mg/l).

Screening e valutazioni di laboratorio di sicurezza Le valutazioni di laboratorio eseguite durante lo screening e richieste per motivi di tossicità durante lo studio saranno condotte presso il laboratorio NHLS.

PROBLEMI DI GESTIONE CLINICA

Tossicità I soggetti possono manifestare tossicità ed effetti collaterali come uveite, artrite, tossicità epatica o neutropenia. Tutte le tossicità sono rare alla dose utilizzata nello studio, reversibili con l'interruzione della RBT e sono state descritte solo nei bambini che hanno ricevuto la RBT per diversi mesi.

Per limitare al massimo il potenziale rischio di tossicità, noi:

• schermare attentamente i bambini per condizioni preesistenti che potrebbero aumentare il rischio di tossicità (vedere criteri di ammissibilità)
• Eseguire un attento monitoraggio della sicurezza clinica e di laboratorio e utilizzare il sistema di classificazione DAIDS/IMPAACT per classificare le tossicità.
• Far esaminare tutti gli eventi avversi gravi (morte, ospedalizzazione, grado 3 o 4) da un comitato di sicurezza indipendente (vedere sezione 5.1.2). L'iscrizione sarà sospesa fino a quando il comitato non deciderà se il SAE è correlato o meno a RBT.

CRITERI DI INTERRUZIONE

- Interruzione prematura dello studio Qualsiasi bambino che sviluppa un'eruzione cutanea o un SAE (anomalia di laboratorio di grado 3 o 4, sviluppo di uveite o ricovero in ospedale) verrà interrotto dallo studio.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE

Endpoint L'endpoint primario dello studio è la dose di RBT con un AUC risultante di 4,5-6,0 mcg/mL se usato in combinazione con LPV/RTV in bambini di età < 3 anni.

Stratificazione Se le dimensioni del campione e le caratteristiche del paziente lo consentono, l'analisi sarà stratificata per età e stato nutrizionale (peso per età punteggio z ≤ o > meno 3).

Dimensione del campione e competenza Stimiamo che una dimensione del campione di 10 bambini fornirà informazioni sulla variabilità del parametro AUC nei bambini, sufficienti per calcolare una dimensione finale del campione al momento dell'analisi ad interim. Stimiamo che una dimensione finale del campione di 30-40 consentirà un numero sufficiente di campioni per eseguire la modellazione PK (210 punti temporali di dati) e stratificare l'analisi per età e stato nutrizionale.

Analisi I dati di concentrazione di LPV/RTV e RBT saranno analizzati utilizzando il software standard WinNonLin Pro per determinare i parametri farmacocinetici. L'esposizione al farmaco sarà valutata utilizzando AUC0-24hr e AUC0-48hr per RBT e desRBT e AUC0-12hr per LPV. Valuteremo anche C0hr, Cmax, Tmax e clearance orale (CL/F) per RBT, desRBT e LPV. L'AUC sarà determinato utilizzando la regola trapezoidale. Per analizzare i fattori associati ai livelli sierici di RBT, eseguiremo l'analisi della covarianza (ANCOVA), con l'AUC0-24hr della rifabutina aggiustata per la dose del farmaco come variabile dipendente e le caratteristiche demografiche, cliniche, antropometriche, nutrizionali e di laboratorio come variabili indipendenti. Nell'analisi finale verranno generati modelli farmacocinetici di popolazione per RBT e desRBT utilizzando metodi a effetti misti non lineari. Questi modelli saranno utilizzati per simulare le dosi RBT richieste per gli obiettivi farmacocinetici, consentendo così raccomandazioni sulla dose nelle sottopopolazioni e la simulazione del cambiamento degli obiettivi di esposizione RBT. I dati verranno utilizzati anche per convalidare i modelli RBT della popolazione basati su dati provenienti da altre fonti

SOGGETTI UMANI Revisione, reclutamento e consenso informato dell'Institutional Review Board (IRB) Lo studio sarà esaminato dall'Institutional Review Board dell'Università del North Carolina a Chapel Hill, dall'Università del Witwatersrand e dall'Università di Città del Capo. L'approvazione dello studio sarà necessaria prima dell'inizio di qualsiasi attività di studio.

Lo studio sarà inoltre sottoposto al South African Medicine Control Council per la revisione e l'approvazione.

I potenziali soggetti saranno identificati durante le visite cliniche di routine. L'operatore sanitario incaricato della cura del bambino illustrerà brevemente lo studio ai genitori o ai tutori legali dei bambini che soddisfano i requisiti di ammissibilità. Gli assistenti interessati saranno indirizzati all'infermiere dello studio per il processo di consenso informato. Il consenso informato descriverà lo scopo dello studio, le procedure da seguire e i rischi ei benefici della partecipazione. Nel caso in cui il tutore del soggetto dello studio non sia in grado di leggere, tale consenso sarà espresso verbalmente nella lingua madre del soggetto. Tutte le procedure di consenso informato saranno eseguite da personale di studio addestrato in una sala d'esame privata per garantire la privacy. Una copia del consenso sarà consegnata all'interessato.

Problemi generali di progettazione Lo studio di nuovi regimi farmacologici nei bambini è importante ma pone diverse sfide etiche. Il gruppo di studio (e i revisori NIH) ha valutato diversi approcci allo studio della PK RBT nei bambini con infezione da HIV che necessitano di un trattamento concomitante di ART e TB.

I bambini potrebbero trarre un vantaggio diretto dal ricevere RBT se necessitano di cure per la tubercolosi, ad esempio bambini con infezione da HIV con diagnosi di tubercolosi attiva. L'arruolamento di questi bambini in uno studio di determinazione della dose RBT, tuttavia, solleva la possibilità di un trattamento scadente per la tubercolosi, un rischio che non è difendibile.

Per ridurre il rischio di esposizione a un trattamento della tubercolosi scadente, si potrebbe eseguire il monitoraggio terapeutico dei farmaci in tempo reale. Sfortunatamente, il monitoraggio dei farmaci terapeutici "in tempo reale" ha ancora un tempo di risposta di almeno una settimana, il che rappresenta ancora un rischio inaccettabile di trattamento scadente per la tubercolosi in questi bambini durante quel periodo di tempo. Visto che la tubercolosi ha un rischio sostanziale di morte nei bambini con infezione da HIV, questo rischio è inaccettabile.

Dopo diversi cicli di discussione, il gruppo di esperti ha deciso che RBT PK dovrebbe essere studiato solo in "bambini sani", cioè bambini senza tubercolosi. A causa della difficoltà di escludere la tubercolosi attiva nei bambini (ottenere un campione respiratorio nei bambini piccoli è difficile e, anche in caso di successo, la resa batteriologica è bassa a causa della natura paucibacillare della tubercolosi nei bambini), si è deciso che le caratteristiche ottimali dei i bambini sono quelli che hanno recentemente completato con successo il trattamento della tubercolosi (vedere paragrafo 4.1).

Rendendosi conto che i bambini infetti da HIV sono potenzialmente più vulnerabili rispetto ai bambini non infetti da HIV, si potrebbe suggerire di includere i bambini HIV negativi che hanno recentemente completato il trattamento della tubercolosi. Lo svantaggio di questo approccio è che si espongono i bambini a due farmaci di cui non hanno bisogno (nessun beneficio diretto da nessuno dei due farmaci) rispetto a un farmaco (nello studio proposto, sono ammissibili solo i bambini che ricevono LPV/RTV). Inoltre, l'assorbimento e il metabolismo del farmaco nei bambini con infezione da HIV può differire da quello dei bambini non infetti da HIV, un fenomeno che è stato osservato per i farmaci per la tubercolosi negli adulti con infezione da HIV rispetto agli adulti HIV negativi [37-40]. Per questi motivi, abbiamo scelto di includere l'infezione da HIV come criterio di ammissibilità.

Riservatezza del soggetto I dati raccolti per questo studio verranno inseriti in un database riservato. Ai pazienti non verrà assegnato un numero di studio, tutti i dati verranno archiviati e analizzati facendo riferimento al numero di studio piuttosto che al nome del paziente. I campioni di sangue specifici dello studio saranno inoltre etichettati in base al numero dello studio al fine di preservare l'anonimato. Non sarà possibile determinare l'identità dei pazienti dalle informazioni mantenute nel database. Il database sarà protetto da password con accesso limitato a un determinato personale dello studio (ricercatori principali A.V.R., T.M., H.M., G.M., infermiere dello studio e consulenti pertinenti. Tutti i documenti specifici di questa ricerca che collegano le informazioni personali del paziente ai numeri di codice ID dello studio saranno conservati in modo sicuro in SA. Solo i ricercatori principali, il responsabile dello studio e l'infermiere dello studio avranno accesso a questi file.

PUBBLICAZIONE DELLA RICERCA E DEI RISULTATI DELLA RICERCA I risultati della ricerca saranno divulgati in occasione di incontri locali (sudafricani) e internazionali pertinenti e pubblicati su riviste mediche locali e/o internazionali, a seconda dei casi.