Dávkování, bezpečnost a farmakokinetický profil rifabutinu u dětí, které dostávají souběžnou léčbu s Kaletrou (RBT)

SOUVISLOSTI A ODŮVODNĚNÍ Epidemie HIV a TBC neúměrně postihují subsaharskou Afriku a měly na region katastrofální dopad. Synergie mezi těmito patogeny vedla k dramatickému zvýšení výskytu TBC, přičemž 58 % případů TBC dospělých v roce 2005 v Jižní Africe bylo spojeno s HIV [1]. Vliv koinfekce HIV na TBC u dětí nebyl dosud dobře definován kvůli nedostatečnému dohledu a diagnostickým problémům dětské TBC a HIV v prostředí s nedostatkem zdrojů. Studie prokázaly, že 10 až 60 % dětí s TBC v subsaharské Africe je koinfikováno HIV [2-5]. Ukázalo se, že riziko diagnostiky TBC u dětí infikovaných HIV je 8krát vyšší u dětí infikovaných HIV než u dětí neinfikovaných HIV [6]. Riziko TBC u dětí infikovaných HIV je spojeno se stupněm imunodeficience, s tříletým rizikem rozvoje TBC u imunokompromitovaných dětí (CD4<15 %) 12 400/100 000 ve srovnání s 3 300/100 000 u méně imunokompromitovaných HIV- infikované děti [7]. TBC u dětí infikovaných HIV není pouze příčinou morbidity, ale je také častou příčinou úmrtí dětí infikovaných HIV [8].

I když je léčba TBC související s HIV komplikovaná překrývajícími se toxicitami, vysokou pilulkovou zátěží a výskytem imunitního rekonstitučního zánětlivého syndromu (IRIS), zkušenosti se souběžnou léčbou TBC a HIV u dětí jsou pozitivní, u dětí infikovaných HIV s aktivní TBC kteří začnou ART s podobnými výsledky jako děti, které začaly s ART pro diagnózu bez TBC [9].

Současné podávání léků proti TBC a HIV je spojeno s klinicky významnými a vysoce komplexními lékovými interakcemi. Inhibitory proteázy (PI) a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) jsou substráty pro izozymy cytochromu P450 a P-glykoprotein. Rifampin (RIF), klíčová složka léčebných režimů TBC, je silným induktorem jaterních a střevních izoenzymů cytochromu P450 a P-glykoproteinu [10]. Několik studií prokázalo snížené koncentrace PI a NNRTI při současném podávání s rifampinem [11]. Koncentrace efavirenzu (EFV), nevirapinu (NVP) a LPV/RTV jsou při současném podávání s RIF sníženy až o 22, 68 a 75 % [12, 13]. Zatímco interakce s EFV nemusí být klinicky důležitá nebo by ji bylo možné překonat zvýšením dávky [12], výzkumy s LPV/RTV nebyly schopny poskytnout plnou jistotu, že vyšší dávky LPV/RTV překonávají indukci enzymů RIF [14]. .

V zemích s chudými zdroji většina dospělých s koinfekcí HIV/TB dostává kombinaci léčby TBC založenou na EFV a RIF. U dětí do 3 let se EFV nedoporučuje k antiretrovirové léčbě. Výběr režimu ART u dětí koinfikovaných TBC/HIV je dále komplikován omezenými možnostmi pediatrických lékových forem a/nebo informací o dávkování. Podle doporučení Světové zdravotnické organizace je doporučením léčby první linie u dětí s koinfekcí TBC a HIV trojitý režim NRTI skládající se z d4T nebo AZT plus 3TC a ABC [15]. Alternativně lze použít standardní režim první linie dvou NRTI plus NVP. Oba tyto režimy nejsou optimální. Ukázalo se, že trojitý režim NRTI má suboptimální virologickou účinnost [16] a režim založený na NVP je problematický u dětí vystavených jednorázové dávce NVP k prevenci PMTCT, protože u mnoha z nich se vyvine rezistence [17].

V Jižní Africe je doporučeným režimem pro děti ve věku < 3 roky, které dostávají souběžnou léčbu TBC, kombinace LPV/RTV s NRTI. Nedávná studie prokázala, že tento režim také vede k suboptimálním dávkám LPV/TRV při současném podávání s RIF a že ani dvojnásobná dávka LPV/RTV podávaná současně s RIF neposkytuje adekvátní expozici LPV [18]. Jiná studie hodnotila super-boosted LPV jako alternativní přístup s použitím LPV/RTV s extra RTV, aby se vyrovnala dávce LPV, ale tato studie byla zastavena kvůli obavám o bezpečnost [19].

Je zřejmé, že existuje naléhavá potřeba bezpečné, účinné a proveditelné kombinované léčby pro malé děti s TBC spojenou s HIV. Rifabutin (RBT), širokospektrální antibiotikum zvláště účinné na acidorezistentní bacily, je rifamycin s omezeným indukčním potenciálem CYP450, a tedy minimálním účinkem na koncentrace NNRTI a PI včetně LPV/RTV [20], je doporučenou alternativou k léčbě TBC v kombinace s ART na bázi PI u dospělých [21]. U dospělých bylo zjištěno, že RBT je při léčbě TBC stejně bezpečná a účinná jako RIF, s podobnou mírou nežádoucích účinků, vyléčení a relapsu TBC mezi RIF a RBT [22]. Informace z randomizovaných klinických studií však převažují HIV negativní jedinci. Jediné srovnávací randomizované klinické studie u HIV pozitivních pacientů zjistily, že RIF i RBT jsou bezpečné a účinné a prokázaly rychlejší clearance acidorezistentních bacilů při použití RBT [23]. Důkazy z observačních kohortních studií zahrnujících pacienty infikované HIV léčené ART neukazují na horší účinnost rifabutinu, ale jsou méně přesné. K dnešnímu dni neexistují žádné publikované studie účinnosti RBT v kombinaci s těmito zesílenými PI. Kromě toho jsou klinické zkušenosti s RBT pro TBC v podmínkách s omezenými zdroji omezené, zejména v kontextu PI [24].

V březnu 2009 byl na seznam základních léků WHO přidán Rifabutin (RBT), který nahradil RIF při léčbě TBC u pacientů infikovaných HIV léčených antiretrovirovou terapií obsahující PI posílenou RTV [25]. Zařazení RBT na seznam základních léků bylo důležitým prvním krokem ke zvýšení dostupnosti RBT pro použití ve velkém měřítku za dostupnou cenu v prostředí s omezenými zdroji. Vysoké náklady na RBT ve srovnání s RIF jej však znepřístupnily programům pro kontrolu tuberkulózy v prostředí s omezenými zdroji. V srpnu 2009 Clintonova nadace oznámila cenovou dohodu se společností Pfizer na snížení ceny RBT na rozvíjejících se trzích o 60 % na 1 dolar za 150mg dávku. Tato iniciativa výrazně zlepšila vyhlídky na používání RBT v přístupu veřejného zdraví ke společné léčbě TBC a HIV v rozvojových zemích.

Hlavním zbývajícím kamenem úrazu pro použití RBT pro současnou léčbu TBC a HIV u dětí je nedostatek údajů (dávkování, bezpečnost a účinnost) o použití RBT k léčbě TBC u dětí. Dosud bylo dávkování RBT dostupné pouze pro léčbu komplexu Mycobacterium Avium (MAC) u dětí. Správné dávkování RBT v kombinaci s LPV/TRV ART je zásadní pro prevenci selhání terapie a nárůstu farmakorezistentních kmenů TBC a HIV.

Navrhované posouzení optimální strategie dávkování, farmakokinetického profilu a bezpečnosti rifabutinu při současném podávání s LPV/RTV u malých dětí (ve věku < 5 let) bude kritickým krokem ke zlepšení léčby TBC/HIV u těchto dětí. Dostupnost bezpečného a účinného léčebného režimu pro malé děti koinfikované HIV s TBC je velmi důležitá, zejména ve světle výsledků studie Child with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER), která ukazuje, že kojenci infikovaní HIV by měli být léčeni ART co nejdříve (v prvních měsících života), protože to dramaticky snižuje riziko předčasného úmrtí [26].

HYPOTÉZA A STUDIJNÍ CÍLE

Hypotéza Předpokládáme, že mezi rifabutinem (RBT) a lopinavirem/ritonavirem (LPV/RTV) u malých dětí (věk < 5 let) existuje klinicky významná léková interakce, takže je třeba vyvinout dávkování rifabutinu pro současné podávání RBT a LPV/RTV

Primární cíl Zhodnotit dávkování, farmakokinetický profil a bezpečnost rifabutinu při současném podávání s LPV/RTV po dobu 14 dnů u dětí infikovaných HIV ve věku < 5 let.

POSTUPY STUDIE Podávání, formulace a příprava rifabutinu Rifabutin (RBT) bude podáván v dávce 5 mg/kg třikrát týdně po dobu 14 dnů 10 dětem. Všech šest dávek RBT bude podáno pod přímým pozorováním, svědkem u subjektu doma (komunitní DOT). Množství vydaného a vráceného léku bude evidovat i lékárna. Všem rodičům a opatrovníkům bude poskytnuta deníková karta pro záznam podávání dávek (dodržování) všech ostatních léků v průběhu studie.

RBT bude smíchán v nemocnici Baragwanath pomocí 150mg mykobutinových tobolek. Suspenze rifabutinu bude studiem poskytnuta jako 14denní zásoba. Zatímco v současné době neexistuje žádná komerčně dostupná léková forma RBT pro použití u dětí, rifabutin byl smíchán jako suspenze pro snadné použití u dětí a bylo zjištěno, že je stabilní po dobu 12 týdnů při 4 až 40 °C [27].

Vzhledem k tomu, že očekáváme minimální změnu v expozicích LPV s přidáním RBT (poměr AUC LPV+RBT/ LPV samotný je 1,17, 90% CI 1,04-1,31) [28], dávka LPV/RTV se během současného podávání s RBT nemění.

Odůvodnění počáteční dávky Neexistují žádné farmakokinetické údaje u dětí pro použití RBT samostatně nebo v kombinaci s LPV/RTV. Navíc neexistují žádné údaje o účinnosti použití RBT k léčbě TBC u dětí. Existuje bezpečnost a účinnost pro použití RBT k léčbě infekcí Mycobacterium Avium Complex (MAC).

Počáteční dávka RBT 5 mg/kg třikrát týdně je založena na přehledu dostupných pediatrických a dospělých údajů (viz podrobnosti níže) a odpovídá doporučené dávce 150 mg/kg 3krát týdně u dospělých. Protože u zúčastněných dětí není žádný přímý přínos, volíme konzervativní, bezpečný přístup a nebudeme upravovat cílové koncentrace RBT směrem nahoru, i když se v budoucnu zvýší doporučená dávka pro dospělé (což by se mohlo stát na základě předběžných výsledků předložených Boulanger et al) [29].

Údaje pro dospělé

• U dospělých je doporučená dávka pro RBT při podávání společně s LPV/RTV 150 mg 3krát týdně, což je poloviční dávka při poloviční frekvenci ve srovnání s podáváním RBT bez LPV/RTV [21, 28].
• Údaje u dospělých ukázaly, že rozvoj získané rezistence na rifamycin je pravděpodobnější u pacientů s AUC 3,0 (1,9-4,5). [průměr (95% CI)] ve srovnání s těmi s AUC 5,2 (4,6-5,8) [průměr (95 % CI)] [30].

Data u dětí

• Pokyny USPHS/IDSA navrhují RBT 5 mg/kg QD u dětí pro prevenci infekce MAC bez souběžných inhibitorů proteázy a použití poloviny této dávky při kombinaci rifabutinu s PI.
• Dávka pro léčbu MAC u dětí je 18,5 mg/kg (věk ≤ 1 rok) a 8,6 mg/kg (věk 2–10 let), maximálně 300 mg [31].
• Minimální inhibiční koncentrace je vyšší pro Mycobacterium Avium Complex (MAC), takže léčba TBC na základě dávkování MAC by měla být dostatečná.
• Dávka RBT 5 mg/kg třikrát týdně po dobu dvou týdnů způsobí u dětí minimální toxicitu, protože toxicita byla pozorována u populací, které užívaly mnohem vyšší dávky (průměrně 9,2 mg/kg) a po mnohem delší dobu (průměr 27 týdnů). ) (Kovář).
• Údaje o bezpečnosti a účinnosti při léčbě MAC u dětí jsou skoupé. Riziko korneálních depozit se zvyšuje při dlouhodobém podávání RBT [32], zejména po 14 měsících léčby, což je mnohem déle než standardní 6měsíční léčba TBC.
• "Mezi vůlí a velikostí existuje nelineární vztah. Lineární model na kilogram, založený na hodnotách pro dospělé, podhodnocuje clearance a následně udržovací dávku u dětí. Zavedený vědecký rámec podporuje alometrický model pro hmotnost s koeficientem 0,75 pro vůli a 1 pro objem“ [33]. To odpovídá přibližně dvojnásobku clearance a následně dvojnásobku požadované dávky na kilogram u dětí ve věku přibližně 2 let (rozmezí: 1–5 let) [34].

Průběžné analýzy pro vyhodnocení potřeby úpravy dávky Průběžná analýza farmakokinetických údajů bude provedena buď po dokončení studijních aktivit u 10 dětí, nebo po výskytu SAE, u kterého bylo zjištěno, že souvisí s RBT, podle toho, co nastane dříve. SAE bude definována jako jakákoli laboratorní abnormalita stupně 3 nebo 4, rozvoj uveitidy, hospitalizace nebo úmrtí. Každý SAE bude posouzen komisí složenou ze tří externích hodnotitelů: Dr. Marka Cottona a Dr. Briana Eleyho, pediatrů pro infekční onemocnění v Kapském Městě, SA a Dr. Eda Caparelliho, farmakologa se sídlem v USA. Pokud komise rozhodne, že SAE nesouvisí s RBT, bude zápis pokračovat, dokud nebude zapsáno 10 dětí nebo nenastane druhá SAE. Pokud se má za to, že SAE souvisí s RBT, bude před dokončením studijních aktivit u 10 dětí provedena předběžná analýza. Děti, u kterých bylo zahájeno podávání studovaného léku, budou pokračovat v podávání všech 6 dávek, pokud komise nerozhodne, že veškeré podávání léku je třeba zastavit. Vedoucí programu NIH (Carol Worrell) bude informován o každé SAE a rozhodnutí přijatém komisí.

Na základě prozatímní analýzy farmakokinetických údajů bude učiněno rozhodnutí o dávce a dávkovacím intervalu u dalších dětí a konečné velikosti vzorku (určeno na základě variability pozorované u prvních 10 dětí). Velikost vzorku bude mít za cíl mít dostatečnou přesnost dávky, která dosáhne geometrického průměru AUC (0-48 h) u dětí 5-6 mg.h/l, což se blíží AUC (0-48 h) pro rifabutin, který se ukázal jako účinný u dospělých [30] a přibližné AUC RBN při samostatném použití v dávce 300 mg/den u dospělých [35].

PK odběr vzorků a hodnocení bezpečnosti PK odběr vzorků se bude skládat z jednoho intenzivního PK hodnocení pro ustálené plazmatické koncentrace RBT, 25-o-desacetyl RBT (desRBT, nejdůležitější aktivní metabolit RBT) a LPV po 14 dnech společného podávání s odběrem vzorků v 0, 2, 4 a 9 hodin pro LPV a 0, 2, 4, 9, 24 a 48 hodin pro RBT a desRBT. K provedení testů LPV, RBT a desRBT plazmatických koncentrací bude odebráno celkem 1,5 ml plné krve.

Hodnocení bezpečnosti (včetně klinického vyšetření, testu jaterních funkcí (ALT) a úplného krevního obrazu) bude provedeno při screeningu, při první plánované návštěvě (do 2 až 4 týdnů od posledního podání RBT) a kdykoli se u dítěte objeví příznaky možné toxicity spojené s RBT.

Souběžná medikace Během studie nejsou povoleny následující léky: jakákoli antiretrovirová léčiva jiná než LPV/RTV a NRTI, rifampin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, steroidy, jakékoli jiné induktory inhibitorů enzymu cytochromu P450 a PGP systém (viz příloha) Jakákoli další medikace požadovaná během období studie by měla být schválena členem studijního týmu.

LABORATORNÍ HODNOCENÍ Zpracování vzorků periferní krve Vzorky plné krve o objemu 1,5 ml budou odebrány do lithiových heparinových zkumavek, centrifugovány při 4 stupních C při 2600 ot./min. po dobu 10 minut; plazma odstraněna; odeslány a skladovány při -70 °C pro budoucí analýzu v laboratoři Dr. Maartense, University of Cape Town.

Koncentrace LPV budou kvantifikovány validovanou metodou kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS) s použitím modifikace metody Chi J et al [36]. Kalibrační křivka je lineární v rozmezí 0,05-20 mg/ L. Jakýkoli vzorek s výsledky LPV nad 20 mg/l bude zředěn plazmou bez léčiva a znovu analyzován. Dolní mez kvantifikace (LLOQ) testu LPV je 0,05 mg/l. Jakékoli vzorky s koncentrací LPV pod LLOQ budou hlášeny jako <0,05 mg/l a v analýze budou považovány za 0 mg/l. Přesnost stanovení LPV se pohybovala od 94,3 do 103,0 %. Vnitrodenní a mezidenní přesnost se pohybovala od 0,14 do 4,72 %, respektive od 1,61 do 4,22 %.

Testy pro RBT a jeho aktivní metabolit 25-o-desacetyl RBT byly vyvinuty na LC-MS/MS, validovaný rozsah koncentrací pro RBT i 25-o-desacetyl RBT je 5-500 ng/ml (=0,005 až 0,5 mg/l).

Screening a laboratorní hodnocení bezpečnosti Laboratorní hodnocení prováděná při screeningu a požadovaná z důvodů toxicity během studie budou prováděna v laboratoři NHLS.

PROBLÉMY KLINICKÉHO ŘÍZENÍ

Toxicita Subjekty mohou pociťovat toxicitu a vedlejší účinky, jako je uveitida, artritida, jaterní toxicita nebo neutropenie. Všechny toxicity jsou při dávce použité ve studii vzácné, reverzibilní po přerušení RBT a byly popsány pouze u dětí, které dostávaly RBT po dobu několika měsíců.

Abychom maximálně omezili potenciální riziko výskytu toxicity, provedeme:

• pečlivě prověřujte děti na již existující stav, který by mohl zvýšit riziko toxicity (viz kritéria způsobilosti)
• Provádějte pečlivé klinické a laboratorní monitorování bezpečnosti a ke klasifikaci toxicity používejte klasifikační systém DAIDS/IMPAACT.
• Nechte všechny SAE (smrt, hospitalizace, AE 3. nebo 4. stupně) posoudit nezávislou bezpečnostní komisí (viz část 5.1.2). Zápis bude pozastaven, dokud komise nerozhodne, zda SAE souvisí s RBT či nikoli.

KRITÉRIA PRO UKONČENÍ

- Předčasné ukončení studie Každé dítě, u kterého se objeví vyrážka nebo SAE (laboratorní abnormalita 3. nebo 4. stupně, rozvoj uveitidy nebo hospitalizace), bude ze studie vyřazeno.

STATISTICKÉ ÚVAHY

Cílové body Primárním koncovým bodem studie je dávka RBT s výslednou AUC 4,5-6,0 mcg/ml při použití v kombinaci s LPV/RTV u dětí ve věku < 3 roky.

Stratifikace Pokud to velikost vzorku a charakteristiky pacienta umožňují, bude analýza stratifikována podle věku a nutričního stavu (váha pro věk z skóre ≤ nebo > minus 3).

Velikost vzorku a přírůstek Odhadujeme, že velikost vzorku 10 dětí poskytne informaci o variabilitě parametru AUC u dětí, dostatečnou pro výpočet konečné velikosti vzorku v době předběžné analýzy. Odhadujeme, že konečná velikost vzorku 30–40 umožní dostatečný počet vzorků k provedení modelování PK (210 časových bodů dat) a stratifikaci analýzy podle věku a stavu výživy.

Analýzy Údaje o koncentraci LPV/RTV a RBT budou analyzovány pomocí standardního softwaru WinNonLin Pro k určení PK parametrů. Expozice léčivu bude hodnocena pomocí AUC0-24h a AUC0-48h pro RBT a desRBT a AUC0-12h pro LPV. Budeme také hodnotit C0hr, Cmax, Tmax a perorální clearance (CL/F) pro RBT, desRBT a LPV. AUC se určí pomocí lichoběžníkového pravidla. Abychom analyzovali faktory spojené s hladinami RBT v séru, provedeme analýzu kovariance (ANCOVA), s AUC0-24h rifabutinu upravenou pro dávku léku jako závislou proměnnou a demografické, klinické, antropometrické, nutriční a laboratorní charakteristiky jako nezávislé proměnné. V závěrečné analýze budou generovány populační farmakokinetické modely pro RBT a desRBT pomocí nelineárních metod se smíšenými účinky. Tyto modely budou použity k simulaci dávek RBT požadovaných pro farmakokinetické cíle, což umožní doporučení dávkování v subpopulacích a simulaci měnících se cílů expozice RBT. Data budou také použita k ověření populačních modelů RBT postavených na datech z jiných zdrojů

HUMAN SUBJECTS Institutional Review Board (IRB) Review, Recruitment and Informed Consent Studie bude přezkoumána Institutional Review Board University of North Carolina v Chapel Hill, University of Witwatersrand a University of Cape Town. Před zahájením jakýchkoliv studijních aktivit bude zapotřebí schválení studie.

Studie bude rovněž předložena ke kontrole a schválení Jihoafrické radě pro kontrolu medicíny.

Potenciální subjekty budou identifikovány během rutinních návštěv kliniky. Zdravotnický pracovník pověřený péčí o dítě stručně vysvětlí studii rodičům nebo zákonným zástupcům dětí splňujících podmínky způsobilosti. Ošetřovatelé, kteří budou mít zájem, budou odkázáni na studijní sestru k procesu informovaného souhlasu. Informovaný souhlas bude popisovat účel studie, postupy, které je třeba dodržet, a rizika a přínosy účasti. V případě, že opatrovník studovaného subjektu nemůže číst, bude tento souhlas učiněn ústně v rodném jazyce subjektu. Všechny postupy informovaného souhlasu budou prováděny vyškoleným studijním personálem v soukromé zkušební místnosti, aby bylo zajištěno soukromí. Kopie souhlasu od bude předána subjektu.

Obecné otázky týkající se designu Studium nových léčebných režimů u dětí je důležité, ale představuje několik etických problémů. Studijní tým (a recenzenti NIH) posoudil několik přístupů ke studiu RBT PK u dětí infikovaných HIV, které potřebují souběžnou léčbu ART a TBC.

Děti by mohly mít přímý prospěch z užívání RBT, pokud potřebují léčbu TBC, tj. děti infikované HIV s diagnostikovanou aktivní TBC. Zařazení těchto dětí do studie stanovení dávek RBT však zvyšuje možnost nestandardní léčby TBC, což je riziko, které nelze obhájit.

Ke snížení rizika vystavení nestandardní léčbě TBC by bylo možné provádět terapeutické monitorování léků v reálném čase. Terapeutické monitorování léků v „reálném čase“ má bohužel stále dobu obratu nejméně jeden týden, což stále představuje nepřijatelné riziko nestandardní léčby TBC u těchto dětí během tohoto časového období. Vzhledem k tomu, že TBC má značné riziko úmrtí u dětí infikovaných HIV, je toto riziko nepřijatelné.

Po několika kolech diskuse skupina odborníků rozhodla, že RBT PK by měla být studována pouze u „zdravých dětí“, tedy dětí bez TBC. Vzhledem k obtížnosti vyloučení aktivní TBC u dětí (získání respiračního vzorku u malých dětí je obtížné, ai když je úspěšné, bakteriologická výtěžnost je nízká kvůli paucibacilární povaze TBC u dětí), bylo rozhodnuto, že optimální charakteristiky vhodných děti jsou ti, kteří nedávno úspěšně dokončili léčbu TBC (viz bod 4.1).

Uvědomíme-li si, že děti infikované HIV jsou potenciálně zranitelnější ve srovnání s dětmi neinfikovanými virem HIV, lze navrhnout zahrnutí dětí HIV negativních, které nedávno dokončily léčbu TBC. Nevýhoda tohoto přístupu spočívá v tom, že jeden vystavuje děti dvěma lékům, které nepotřebují (žádný přímý užitek z žádného léku) ve srovnání s jedním lékem (v navrhované studii jsou způsobilé pouze děti užívající LPV/RTV). Kromě toho se absorpce a metabolismus léku u dětí infikovaných HIV může lišit od absorpce a metabolismu HIV neinfikovaných dětí, což je fenomén, který byl pozorován u léků na TBC u HIV infikovaných vs. HIV negativních dospělých [37–40]. Z těchto důvodů jsme se rozhodli zahrnout infekci HIV jako kritérium způsobilosti.

Důvěrnost subjektu Údaje shromážděné pro tuto studii budou vloženy do důvěrné databáze. Pacientům nebude přiděleno číslo studie, všechna data budou uložena a analyzována s odkazem na číslo studie spíše než na jméno pacienta. Vzorky krve specifické pro studii budou také označeny podle čísla studie, aby byla zachována anonymita. Z informací uchovávaných v databázi nebude možné určit totožnost pacientů. Databáze bude chráněna heslem s přístupem omezeným na určitý studijní personál (hlavní řešitelé A.V.R., T.M., H.M., G.M., studijní sestra a příslušní konzultanti. Všechny dokumenty specifické pro tento výzkum, které spojují osobní údaje pacienta s identifikačními čísly studie, budou bezpečně uchovávány v SA. K těmto souborům budou mít přístup pouze hlavní řešitelé, vedoucí studie a studijní sestra.

ZVEŘEJNĚNÍ VÝZKUMŮ A ZJIŠTĚNÍ VÝZKUMU Výsledky výzkumu budou šířeny na příslušných místních (jihoafrických) a mezinárodních setkáních a zveřejněny v místních a/nebo mezinárodních lékařských časopisech, podle potřeby.