칼레트라와 병용 치료를 받는 소아에서 리파부틴의 용량, 안전성 및 약동학 프로파일 (RBT)

배경 및 근거 HIV 및 결핵 전염병은 사하라 이남 아프리카에 불균형적으로 영향을 미치며 이 지역에 치명적인 영향을 미쳤습니다. 이러한 병원체 간의 시너지 효과로 인해 결핵 발병률이 급격히 증가하여 2005년 남아프리카 공화국에서 성인 결핵 사례의 58%가 HIV와 관련되었습니다[1]. 아동 결핵에 대한 HIV 공동 감염의 영향은 자원이 부족한 환경에서 소아 결핵 및 HIV의 부적절한 감시 및 진단 문제로 인해 아직 잘 정의되지 않았습니다. 연구에 따르면 사하라 사막 이남 아프리카에서 결핵에 걸린 어린이의 10~60%가 HIV에 동시 감염되어 있는 것으로 나타났습니다[2-5]. HIV에 감염된 어린이의 결핵 진단 위험은 HIV에 감염되지 않은 어린이보다 HIV에 감염된 어린이에서 8배 더 높은 것으로 나타났습니다[6]. HIV에 감염된 어린이의 결핵 위험은 면역결핍의 정도와 관련이 있으며, 면역력이 약화된 어린이(CD4<15%)의 3년 결핵 발병 위험은 12,400/100,000이며, 면역이 약화된 HIV 감염 어린이는 3,300/100,000입니다. 감염된 어린이 [7]. HIV 감염 아동의 결핵은 질병의 원인일 뿐만 아니라 HIV 감염 아동의 빈번한 사망 원인이기도 하다[8].

HIV 관련 결핵의 치료는 중복 독성, 높은 알약 부담 및 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)의 발생으로 인해 복잡하지만 어린이의 결핵과 HIV 치료를 병용한 경험은 긍정적이며 HIV에 감염된 어린이는 활동성 결핵을 가지고 있습니다. 비 결핵 진단을 위해 ART를 시작한 어린이와 유사한 결과를 가진 ART를 시작한 사람 [9].

결핵 및 HIV 약물의 병용 투여는 임상적으로 중요하고 매우 복잡한 약물-약물 상호작용과 관련이 있습니다. 프로테아제 억제제(PI) 및 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI)는 시토크롬 P450 동종효소 및 P-당단백질의 기질입니다. TB 치료 요법의 핵심 구성 요소인 Rifampin(RIF)은 간 및 장 사이토크롬 P450 동종효소와 P-당단백의 강력한 유도제입니다[10]. 여러 연구에서 rifampin과 함께 투여할 때 PI와 NNRTI의 농도가 감소하는 것으로 나타났습니다[11]. Efavirenz(EFV), 네비라핀(NVP) 및 LPV/RTV의 농도는 RIF와 함께 투여할 때 각각 22, 68 및 75%만큼 감소합니다[12, 13]. EFV와의 상호작용이 임상적으로 중요하지 않거나 용량 증가로 극복할 수 있는 반면[12], LPV/RTV에 대한 연구는 더 높은 용량의 LPV/RTV가 RIF에 의한 효소 유도를 극복한다는 완전한 확신을 제공할 수 없었습니다[14]. .

자원이 부족한 국가에서 HIV/TB 동시 감염이 있는 대부분의 성인은 EFV 기반 ART와 RIF 기반 TB 치료를 함께 받습니다. 3세 미만의 소아에서 EFV는 항레트로바이러스 치료에 권장되지 않습니다. TB/HIV 동시 감염 소아에서 ART 요법의 선택은 소아용 약물 제형 및/또는 투여 정보에 대한 제한된 옵션으로 인해 더욱 복잡해집니다. 세계보건기구(WHO) 가이드라인에 따르면 결핵과 HIV 동시감염 소아에 대한 1차 치료 권고안은 d4T 또는 AZT + 3TC 및 ABC로 구성된 삼중 NRTI 요법이다 [15]. 또는 두 개의 NRTI와 NVP의 표준 1차 요법을 사용할 수 있습니다. 이 두 요법 모두 차선책입니다. 삼중 NRTI 요법은 차선의 바이러스학적 효능을 갖는 것으로 나타났으며 [16], NVP 기반 요법은 PMTCT 예방을 위해 단일 용량 NVP에 노출된 어린이들에게서 많은 이들이 내성을 갖게 되므로 문제가 됩니다[17].

남아공에서 결핵에 대한 병용 치료를 받는 3세 미만 어린이에게 권장되는 요법은 LPV/RTV와 NRTI의 조합입니다. 최근 연구는 이 요법이 또한 RIF와 동시에 제공될 때 LPV/TRV의 차선 용량을 초래하고 RIF와 동시에 제공되는 LPV/RTV의 두 배 용량도 적절한 LPV 노출을 제공하지 않는다는 것을 입증했습니다[18] . 또 다른 연구에서는 슈퍼 부스트 LPV를 대안적 접근 방식으로 평가했는데, LPV/RTV와 추가 RTV를 사용하여 LPV의 선량과 동일하게 했지만 이 연구는 안전 문제로 인해 중단되었습니다[19].

분명히, HIV 관련 결핵을 앓고 있는 어린 아이들을 위한 안전하고 효과적이며 실행 가능한 복합 치료가 절실히 필요합니다. Rifabutin(RBT)은 항산성 간균에 특히 활성이 있는 광범위한 항생제로 CYP450 유도 가능성이 제한된 리파마이신이므로 LPV/RTV를 포함한 NNRTI 및 PI의 농도에 미치는 영향이 최소화됩니다[20]. 성인의 PI 기반 ART와의 조합[21]. 성인의 경우, RBT는 RIF와 RBT 사이에 유사한 부작용, 치료 및 TB 재발률과 함께 TB 치료를 위한 RIF와 동등하게 안전하고 효과적인 것으로 밝혀졌습니다[22]. 그러나 무작위 임상 시험의 정보는 HIV 음성 개인에 의해 지배됩니다 HIV 양성 환자에 대한 유일한 비교 무작위 임상 시험은 RIF와 RBT가 모두 안전하고 효과적이며 RBT를 사용할 때 항산균의 제거가 더 빠른 것으로 나타났습니다[23]. ART로 치료받은 HIV 감염 환자를 포함한 관찰 코호트 연구의 증거는 리파부틴의 열등한 성능을 지적하지 않지만 덜 엄격합니다. 현재까지 이러한 부스트된 PI와 조합된 RBT의 효능 연구는 발표되지 않았습니다. 또한 리소스가 제한된 환경에서 결핵에 대한 RBT의 임상 경험은 특히 PI의 맥락에서 제한적입니다[24].

2009년 3월 RTV 강화 PI 함유 항레트로바이러스 요법으로 치료받은 HIV 감염 환자의 결핵 치료를 RIF로 대체하기 위해 RBT(Rifabutin)가 WHO 필수 의약품 목록에 추가되었습니다[25]. 필수 의약품 목록에 RBT를 등재하는 것은 자원이 제한된 환경에서 저렴한 비용으로 대규모 사용을 위해 RBT의 가용성을 높이는 중요한 첫 단계였습니다. 그러나 RIF와 비교할 때 RBT의 높은 비용으로 인해 자원이 제한된 환경에서 결핵 제어 프로그램에 접근할 수 없었습니다. 2009년 8월 클린턴 재단은 신흥 시장에서 RBT의 가격을 150mg 용량당 1달러로 60% 인하하기로 화이자와 가격 계약을 발표했습니다. 이 이니셔티브는 개발도상국에서 결핵과 HIV의 공동 치료에 대한 공중 보건 접근 방식에서 RBT를 사용할 가능성을 크게 개선했습니다.

어린이 결핵 및 HIV의 병용 치료에 RBT를 사용하는 데 남아 있는 주요 걸림돌은 어린이 결핵 치료를 위한 RBT 사용에 대한 데이터(용량, 안전성 및 효능)가 부족하다는 것입니다. 지금까지 RBT의 투여는 어린이의 Mycobacterium Avium Complex(MAC) 치료에만 사용할 수 있습니다. LPV/TRV ART와 함께 RBT를 적절하게 투여하는 것은 치료 실패와 약물 내성 결핵 및 HIV 변종의 증가를 방지하는 데 필수적입니다.

어린 소아(5세 미만)에서 LPV/RTV와 병용 투여 시 리파부틴의 최적 투여 전략, 약동학 프로필 및 안전성에 대한 제안된 평가는 이러한 소아의 TB/HIV 관리 개선을 위한 중요한 단계가 될 것입니다. HIV에 감염된 영아를 다음과 같이 치료해야 한다는 것을 나타내는 HIV 조기 항레트로바이러스 요법(CHER) 임상 시험 결과에 비추어 볼 때 결핵에 걸린 어린 HIV 공동 감염 어린이를 위한 안전하고 효과적인 치료 요법의 가용성은 매우 중요합니다. ART는 가능한 한 빨리(생후 첫 달에) 조기 사망 위험을 극적으로 감소시킵니다[26].

가설 및 연구 목적

가설 우리는 RBT와 LPV/RTV의 동시 투여를 위한 리파부틴 용량을 개발할 필요가 있는 어린 소아(연령 < 5세)에서 리파부틴(RBT)과 로피나비르/리토나비르(LPV/RTV) 사이에 임상적으로 유의한 약물 상호작용이 존재한다고 가정합니다.

1차 목적 5세 미만의 HIV 감염 소아에서 14일 동안 LPV/RTV와 병용 투여 시 리파부틴의 용량, 약동학 프로필 및 안전성을 평가합니다.

연구 절차 리파부틴 투여, 제형 및 제제 리파부틴(RBT)은 10명의 어린이에게 14일 동안 주당 3회 5mg/kg의 용량으로 투여됩니다. 모든 6개의 RBT 투여량은 피험자의 집에서 목격되는 직접적인 관찰하에 취해질 것입니다(지역사회 기반 DOT). 조제 및 반환되는 약의 양도 약국에서 기록됩니다. 연구 전반에 걸쳐 다른 모든 약물의 투여량 투여(순응도)를 기록하기 위해 모든 부모 및 보호자에게 다이어리 카드가 제공될 것입니다.

RBT는 150mg Mycobutin 캡슐을 사용하여 Baragwanath 병원에서 합성됩니다. 연구에 의해 리파부틴 현탁액이 14일 공급으로 제공될 것입니다. 현재 어린이에게 사용할 수 있는 상업적으로 이용 가능한 RBT 투여 형태는 없지만 리파부틴은 ​​어린이에게 쉽게 사용할 수 있도록 현탁액으로 배합되었으며 4~40°C에서 12주 동안 안정한 것으로 나타났습니다[27].

RBT 추가로 LPV 노출의 최소 변화를 예상하기 때문에(LPV+RBT/LPV 단독의 AUC 비율은 1.17, 90%CI 1.04-1.31) [28], LPV/RTV 용량은 RBT와 병용투여하는 동안 변경되지 않습니다.

초기 용량 타당성 RBT 단독 사용 또는 LPV/RTV와 병용 사용에 대한 어린이의 PK 데이터가 없습니다. 또한 소아 결핵 치료에 RBT를 사용하는 효능 데이터는 없습니다. RBT를 사용하여 MAC(Mycobacterium Avium Complex) 감염을 치료하는 데 안전성과 효능이 존재합니다.

주 3회 5mg/kg의 초기 RBT 용량은 이용 가능한 소아 및 성인 데이터(아래 세부 사항 참조)의 검토를 기반으로 하며 성인의 경우 주 3회 150mg/kg의 권장 용량에 해당합니다. 참여하는 어린이에게 직접적인 이점이 없기 때문에 우리는 보수적이고 안전한 접근 방식을 선택하고 향후 성인에 대한 권장 복용량이 증가하더라도 목표 RBT 농도를 상향 조정하지 않을 것입니다. Boulanger 외) [29].

성인의 데이터

• 성인에서 LPV/RTV와 함께 투여할 때 RBT의 권장 용량은 주 3회 150 mg이며, 이는 LPV/RTV 없이 RBT를 투여하는 것과 비교하여 절반의 빈도로 용량의 절반입니다 [21, 28].
• 성인의 데이터는 AUC 3.0(1.9-4.5)을 가진 사람들에서 후천적 리파마이신 내성의 발달 가능성이 더 높다는 것을 입증했습니다. [평균(95% CI)] AUC 5.2(4.6-5.8)인 사람과 비교 [평균(95% CI)] [30].

어린이 데이터

• USPHS/IDSA 가이드라인은 수반되는 프로테아제 억제제 없이 MAC 감염을 예방하고 리파부틴과 PI를 병용할 때 이 용량의 절반을 사용하기 위해 소아에서 RBT 5mg/kg QD를 제안합니다.
• 소아에서 MAC 치료를 위한 용량은 18.5mg/kg(1세 이하) 및 8.6mg/kg(2-10세)이며 최대 300mg입니다[31].
• 최소 억제 농도는 Mycobacterium Avium Complex(MAC)에 대해 더 높으므로 MAC 투여량에 기초한 TB 치료는 충분해야 합니다.
• 2주 동안 일주일에 세 번 5mg/kg의 RBT 용량은 훨씬 더 높은 용량(평균 9.2mg/kg)과 훨씬 더 긴 기간(평균 27주) 동안 사용된 집단에서 독성이 관찰되었기 때문에 어린이에게 최소한의 독성을 유발할 것입니다. ) (스미스).
• 어린이의 MAC 치료에 대한 안전성 및 효능 데이터는 희박합니다. RBT를 장기간 투여하면 각막 침착의 위험이 증가하며[32], 특히 표준 결핵 치료 6개월보다 훨씬 긴 14개월 치료 후에 증가합니다.
• "간격과 크기 사이에는 비선형 관계가 있습니다. 성인 값을 기반으로 한 킬로그램당 선형 모델은 클리어런스를 과소 평가하고 결과적으로 어린이의 유지 용량을 과소 평가합니다. 확립된 과학적 프레임워크는 클리어런스 계수가 0.75이고 부피 계수가 1인 무게에 대한 알로메트릭 기반 모델을 지원합니다"[33]. 이것은 청소율의 약 2배에 해당하며 결과적으로 약 2세 아동(범위: 1~5세)의 킬로그램당 선량 요구량의 2배에 해당합니다[34].

용량 조정의 필요성을 평가하기 위한 중간 분석 PK 데이터의 중간 분석은 10명의 소아에서 연구 활동 완료 또는 RBT와 관련된 것으로 결정된 SAE의 발생 중 먼저 발생한 후 수행됩니다. SAE는 3등급 또는 4등급 실험실 이상, 포도막염 발병, 입원 또는 사망으로 정의됩니다. 모든 SAE는 3명의 외부 검토자로 구성된 위원회에서 검토합니다. Mark Cotton 박사, SA 케이프타운의 감염병 소아과 의사인 Brian Eley 박사, 미국 기반 약리학자 Ed Caparelli 박사. 위원회에서 SAE가 RBT와 관련이 없다고 결정하면 10명의 자녀가 등록하거나 두 번째 SAE가 발생할 때까지 등록이 계속됩니다. SAE가 RBT와 관련이 있다고 판단되면, 10명의 아동에 대해 연구 활동을 완료하기 전에 중간 분석을 수행합니다. 연구 약물이 시작된 소아는 위원회가 모든 약물 투여를 중단해야 한다고 결정하지 않는 한 6회 용량 모두 투여를 계속합니다. NIH 프로그램 담당관(Carol Worrell)은 각 SAE와 위원회에서 내린 결정에 대해 통보를 받습니다.

PK 데이터의 중간 분석을 기반으로 후속 소아의 용량 및 투여 간격과 최종 샘플 크기(처음 10명의 소아에서 관찰된 변동성을 기준으로 결정)를 결정합니다. 샘플 크기는 효과적인 것으로 나타난 리파부틴에 대한 AUC(0-48h)에 근접한 5-6mg.h/L의 소아에서 기하 평균 AUC(0-48h)에 도달하는 용량의 충분한 정밀도를 갖는 것을 목표로 할 것입니다. 성인의 경우[30], 성인의 경우 300mg/d의 용량으로 단독으로 사용하는 경우 대략적인 RBN AUC입니다[35].

PK 샘플링 및 안전성 평가 PK 샘플링은 RBT, 25-o-desacetyl RBT(desRBT, 가장 중요한 활성 RBT 대사산물) 및 LPV의 정상 상태 혈장 농도에 대한 1회의 집중 PK 평가로 구성됩니다. LPV의 경우 0, 2, 4 및 9시간, RBT 및 desRBT의 경우 0, 2, 4, 9, 24 및 48시간. LPV, RBT 및 desRBT 분석 혈장 농도를 수행하기 위해 총 1.5ml의 전혈을 수집합니다.

안전성 평가(임상 검사, 간 기능 검사(ALT) 및 전체 혈구 수 포함)는 스크리닝 시, 첫 번째 예정된 방문(마지막 RBT 투여 후 2~4주 이내) 및 아동이 가능한 RBT 관련 독성 증상의 징후.

다음 약물은 연구 중에 허용되지 않습니다: LPV/RTV 및 NRTI 이외의 모든 항레트로바이러스제, 리팜핀, 페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 스테로이드, 시토크롬 P450 및 PGP 효소 억제제의 기타 유도제 시스템.(참조 부록) 연구 기간 동안 필요한 추가 약물은 연구 팀원의 승인을 받아야 합니다.

실험실 평가 말초 혈액 샘플 처리 1.5ml의 전혈 샘플을 리튬 헤파린 튜브에서 채취하고 4℃, 2600rpm에서 10분 동안 원심분리합니다. 플라즈마 제거; 향후 분석을 위해 케이프 타운 대학의 Maartens 박사 실험실에서 -70도에서 배송 및 보관되었습니다.

LPV 농도는 Chi J 등[36]에 의해 수정된 방법을 사용하여 검증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법으로 정량화됩니다. 보정 곡선은 0.05-20 mg/ 범위에서 선형입니다. 엘. LPV 결과가 20mg/L를 초과하는 모든 샘플은 무약물 혈장으로 희석하고 재분석합니다. LPV 분석의 정량화 하한(LLOQ)은 0.05mg/L입니다. LLOQ 미만의 LPV 농도를 가진 모든 샘플은 <0.05mg/L로 보고되고 분석에서 0mg/L로 처리됩니다. LPV 분석 정확도 범위는 94.3~103.0%입니다. 일중 및 일중 정밀도는 각각 0.14~4.72% 및 1.61~4.22% 범위였습니다.

RBT 및 활성 대사산물인 25-o-desacetyl RBT에 대한 분석은 LC-MS/MS에서 개발되었습니다. mg/L).

스크리닝 및 안전성 실험실 평가 스크리닝 시 수행되고 연구 동안 독성 이유로 요구되는 실험실 평가는 NHLS 실험실에서 수행될 것입니다.

임상 관리 문제

독성 피험자는 포도막염, 관절염, 간 독성 또는 호중구 감소증과 같은 독성 및 부작용을 경험할 수 있습니다. 연구에 사용된 용량에서는 모든 독성이 드물고 RBT 중단 시 가역적이며 몇 달 동안 RBT를 받은 어린이에게서만 설명되었습니다.

발생하는 독성의 잠재적 위험을 최대한 제한하기 위해 다음을 수행합니다.

• 독성 위험을 증가시킬 수 있는 기존 상태에 대해 어린이를 주의 깊게 선별합니다(적격성 기준 참조).
• 신중한 임상 및 실험실 안전 모니터링을 수행하고 DAIDS/IMPAACT 등급 시스템을 사용하여 독성 등급을 매깁니다.
• 독립적인 안전 위원회에서 모든 SAE(사망, 입원, 3등급 또는 4등급 AE)를 검토하도록 합니다(섹션 5.1.2 참조). SAE가 RBT와 관련이 있는지 여부를 위원회에서 결정할 때까지 등록이 중단됩니다.

중단 기준

- 조기 연구 중단 발진 또는 SAE(등급 3 또는 4 실험실 이상, 포도막염 발병 또는 입원)가 발생하는 모든 어린이는 연구에서 중단됩니다.

통계적 고려 사항

종점 연구의 1차 종점은 4.5-6.0의 결과 AUC를 갖는 RBT의 용량입니다. 3세 미만 어린이에게 LPV/RTV와 함께 사용하는 경우 mcg/mL.

계층화 샘플 크기와 환자 특성이 허용하는 경우 분석은 연령과 영양 상태(연령 z 점수 ≤ 또는 > 마이너스 3에 대한 가중치)에 따라 계층화됩니다.

샘플 크기 및 증가 우리는 10명의 어린이 샘플 크기가 중간 분석 시 최종 샘플 크기를 계산하기에 충분한 어린이의 AUC 매개변수 변동성에 대한 정보를 제공할 것으로 추정합니다. 30-40의 최종 표본 크기는 PK 모델링(210개의 데이터 시점)을 수행하고 연령 및 영양 상태별로 계층화 분석을 수행하기 위해 충분한 수의 표본을 허용할 것으로 추정합니다.

PK 매개변수를 결정하기 위해 표준 WinNonLin Pro 소프트웨어를 사용하여 LPV/RTV 및 RBT 농도 데이터를 분석합니다. 약물 노출은 RBT 및 desRBT에 대해 AUC0-24시간 및 AUC0-48시간을 사용하고 LPV에 대해 AUC0-12시간을 사용하여 평가할 것입니다. 또한 RBT, desRBT 및 LPV에 대한 C0hr, Cmax, Tmax 및 구강 클리어런스(CL/F)를 평가합니다. AUC는 사다리꼴 규칙을 사용하여 결정됩니다. RBT 혈청 수준과 관련된 요인을 분석하기 위해 종속 변수로 약물 용량에 대해 조정된 리파부틴 AUC0-24hr 및 독립 변수로 인구 통계학적, 임상적, 인체 측정적, 영양 및 검사실 특성을 사용하여 공분산 분석(ANCOVA)을 수행할 것입니다. 최종 분석에서 RBT 및 desRBT에 대한 집단 약동학 모델은 비선형 혼합 효과 방법을 사용하여 생성됩니다. 이러한 모델은 약동학적 표적에 필요한 RBT 용량을 시뮬레이션하는 데 사용되어 하위 집단에서 용량 권장 사항을 허용하고 변화하는 RBT 노출 대상을 시뮬레이션합니다. 이 데이터는 다른 소스의 데이터를 기반으로 구축된 모집단 RBT 모델을 검증하는 데에도 사용됩니다.

인간 피험자 IRB(Institutional Review Board) 검토, 모집 및 정보에 입각한 동의 이 연구는 University of North Carolina at Chapel Hill, University of the Witwatersrand 및 University of Cape Town의 Institutional Review Board에서 검토할 것입니다. 연구 활동을 시작하기 전에 연구 승인이 필요합니다.

이 연구는 또한 검토 및 승인을 위해 남아프리카 의학 통제 위원회에 제출될 것입니다.

잠재적 피험자는 일상적인 클리닉 방문 중에 식별됩니다. 아동 보호를 담당하는 의료 종사자는 자격 요건을 충족하는 아동의 부모 또는 법적 보호자에게 연구에 대해 간략하게 설명합니다. 관심 있는 간병인은 정보에 입각한 동의 절차를 위해 연구 간호사에게 의뢰될 것입니다. 정보에 입각한 동의서는 연구의 목적, 따라야 할 절차, 참여의 위험과 이점을 설명합니다. 피험자의 보호자가 글을 읽을 수 없는 경우, 이 동의는 피험자의 모국어로 구두로 이루어집니다. 모든 정보에 입각한 동의 절차는 사생활 보호를 위해 개인 시험실에서 훈련된 연구 인력이 수행합니다. 의 동의서 사본이 피험자에게 제공됩니다.

일반적인 디자인 문제 어린이의 새로운 약물 요법에 대한 연구는 중요하지만 몇 가지 윤리적 문제가 있습니다. 연구 팀(및 NIH 검토자)은 병용 ART 및 TB 치료가 필요한 HIV 감염 어린이의 RBT PK 연구에 대한 몇 가지 접근 방식을 평가했습니다.

어린이는 결핵 치료가 필요한 경우, 즉 활동성 결핵으로 진단받은 HIV 감염 어린이가 RBT를 받는 직접적인 이점을 가질 수 있습니다. 그러나 RBT 선량 찾기 연구에 이러한 어린이를 등록하면 방어할 수 없는 위험인 결핵에 대한 표준 이하의 치료 가능성이 높아집니다.

표준 이하의 결핵 치료에 대한 노출 위험을 줄이기 위해 실시간 치료 약물 모니터링을 수행할 수 있습니다. 불행하게도 "실시간" 치료 약물 모니터링은 여전히 ​​최소 1주일의 전환 시간이 있으며, 이는 여전히 그 기간 동안 이 어린이들에게 결핵에 대한 표준 이하의 치료가 허용될 수 없는 위험을 내포하고 있습니다. 결핵은 HIV에 감염된 어린이의 상당한 사망 위험이 있으므로 이러한 위험은 용납할 수 없습니다.

몇 차례의 논의 끝에 전문가 그룹은 RBT PK를 "건강한 어린이", 즉 결핵이 없는 어린이에게만 연구해야 한다고 결정했습니다. 소아에서 활동성 결핵을 배제하기 어렵기 때문에(어린 소아에서는 호흡기 검체 채취가 어렵고 성공하더라도 소아 결핵의 소균성 특성으로 인해 세균학적 수율이 낮음) 적격한 결핵의 최적 특성으로 결정하였다. 아동은 최근에 성공적으로 결핵 치료를 마친 사람들입니다(섹션 4.1 참조).

HIV에 감염된 어린이가 HIV에 감염되지 않은 어린이에 비해 잠재적으로 더 취약하다는 사실을 깨닫고 최근에 결핵 치료를 마친 HIV 음성 어린이를 포함할 것을 제안할 수 있습니다. 이 접근 방식의 단점은 하나의 약물(제안된 연구에서 LPV/RTV를 받는 어린이만 자격이 있음)에 비해 어린이에게 필요하지 않은 두 가지 약물(두 약물의 직접적인 이점 없음)에 노출된다는 것입니다. 또한, HIV 감염 어린이의 약물 흡수 및 대사는 HIV 감염되지 않은 어린이와 다를 수 있으며, 이는 HIV 감염 대 HIV 음성 성인의 결핵 약물에서 관찰된 현상입니다[37-40]. 이러한 이유로 자격 기준으로 HIV 감염을 포함하기로 결정했습니다.

피험자 기밀성 이 연구를 위해 수집된 데이터는 기밀 데이터베이스에 입력됩니다. 환자에게는 연구 번호가 부여되지 않으며, 모든 데이터는 환자 이름이 아닌 연구 번호를 참조하여 저장 및 분석됩니다. 익명성을 유지하기 위해 연구 특정 혈액 샘플도 연구 번호에 따라 표시됩니다. 데이터베이스에 보관된 정보로는 환자의 신원을 확인할 수 없습니다. 데이터베이스는 특정 연구 인력(주임 조사자 A.V.R., T.M., H.M., G.M., 연구 간호사 및 관련 컨설턴트에게만 액세스가 제한되어 암호로 보호됩니다. 환자 개인 정보를 연구 ID 코드 번호와 연결하는 이 연구와 관련된 모든 문서는 SA에 안전하게 보관됩니다. 주 조사관, 연구 관리자 및 연구 간호사만 이 파일에 액세스할 수 있습니다.

연구 및 연구 결과의 출판 연구 결과는 관련 지역(남아프리카 공화국) 및 국제 회의에서 배포되고 해당되는 경우 지역 및/또는 국제 의학 저널에 게시됩니다.