Dosierung, Sicherheit und pharmakokinetisches Profil von Rifabutin bei Kindern, die gleichzeitig mit Kaletra behandelt werden (RBT)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Die HIV- und Tuberkulose-Epidemie betrifft Afrika südlich der Sahara unverhältnismäßig stark und hat in der Region katastrophale Auswirkungen gehabt. Die Synergie zwischen diesen Krankheitserregern hat zu einem dramatischen Anstieg der TB-Inzidenz geführt, wobei 58 % der Fälle von TB bei Erwachsenen im Jahr 2005 in Südafrika HIV-assoziiert waren [1]. Die Auswirkungen einer HIV-Koinfektion auf TB bei Kindern sind aufgrund unzureichender Überwachung und diagnostischer Herausforderungen bei pädiatrischer TB und HIV in ressourcenarmen Umgebungen noch nicht genau definiert. Studien haben gezeigt, dass zwischen 10 und 60 % der Kinder mit Tuberkulose in Subsahara-Afrika mit HIV infiziert sind [2-5]. Das Risiko, TB bei HIV-infizierten Kindern zu diagnostizieren, ist bei HIV-infizierten Kindern 8-mal höher als bei HIV-nicht-infizierten Kindern [6]. Das TB-Risiko bei HIV-infizierten Kindern hängt mit dem Grad der Immunschwäche zusammen, wobei das 3-Jahres-Risiko für die Entwicklung von TB bei immungeschwächten Kindern (CD4 < 15 %) bei 12.400/100.000 liegt, verglichen mit 3.300/100.000 bei weniger immungeschwächten HIV-Infizierten. infizierte Kinder [7]. TB bei HIV-infizierten Kindern ist nicht nur eine Krankheitsursache, sondern auch eine häufige Todesursache bei HIV-infizierten Kindern [8].

Obwohl die Behandlung von HIV-assoziierter TB durch sich überschneidende Toxizitäten, eine hohe Pillenbelastung und das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) erschwert wird, sind die Erfahrungen mit der gleichzeitigen TB- und HIV-Behandlung bei Kindern positiv, bei HIV-infizierten Kindern mit aktiver TB die mit ART beginnen, haben ähnliche Ergebnisse wie Kinder, die mit ART wegen einer Nicht-TB-Diagnose begonnen haben [9].

Die gleichzeitige Verabreichung von Tuberkulose- und HIV-Medikamenten ist mit klinisch signifikanten und hochkomplexen Arzneimittelwechselwirkungen verbunden. Protease-Inhibitoren (PIs) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) sind Substrate für Cytochrom-P450-Isozyme und P-Glykoprotein. Rifampin (RIF), eine Schlüsselkomponente von TB-Behandlungsschemata, ist ein starker Induktor von hepatischen und intestinalen Cytochrom-P450-Isozymen und P-Glykoprotein [10]. Mehrere Studien haben verringerte Konzentrationen von PIs und NNRTIs bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampin gezeigt [11]. Die Konzentrationen von Efavirenz (EFV), Nevirapin (NVP) und LPV/RTV werden bei gleichzeitiger Verabreichung mit RIF um bis zu 22, 68 bzw. 75 % verringert [12, 13]. Während die Wechselwirkung mit EFV möglicherweise klinisch nicht relevant ist oder durch eine Dosiserhöhung überwunden werden könnte [12], konnten Untersuchungen mit LPV/RTV nicht die volle Gewissheit geben, dass höhere Dosen von LPV/RTV die Induktion von Enzymen durch RIF überwinden [14]. .

In ressourcenarmen Ländern erhalten die meisten Erwachsenen mit HIV/TB-Koinfektion eine Kombination aus EFV-basierter ART und RIF-basierter TB-Behandlung. Bei Kindern unter 3 Jahren wird EFV nicht zur antiretroviralen Behandlung empfohlen. Die Wahl des ART-Schemas bei TB/HIV-koinfizierten Kindern wird durch die begrenzten Möglichkeiten für pädiatrische Arzneimittelformulierungen und/oder Dosierungsinformationen weiter erschwert. Gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation ist die Erstlinienbehandlungsempfehlung für Kinder mit TB- und HIV-Koinfektion ein dreifaches NRTI-Schema, bestehend aus d4T oder AZT plus 3TC und ABC [15]. Alternativ kann die Standard-Erstlinientherapie mit zwei NRTIs plus NVP verwendet werden. Beide Therapien sind suboptimal. Es wurde gezeigt, dass das dreifache NRTI-Regime eine suboptimale virologische Wirksamkeit hat [16], und das NVP-basierte Regime ist problematisch bei Kindern, die einer Einzeldosis NVP zur Vorbeugung von PMTCT ausgesetzt sind, da viele von ihnen Resistenzen entwickelt haben [17].

In Südafrika ist das empfohlene Behandlungsschema für Kinder im Alter von < 3 Jahren, die gleichzeitig eine TB-Behandlung erhalten, die Kombination von LPV/RTV mit einem NRTI. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass dieses Regime auch zu suboptimalen Dosen von LPV/TRV führt, wenn es gleichzeitig mit RIF verabreicht wird, und dass selbst eine doppelte Dosis von LPV/RTV, die gleichzeitig mit RIF verabreicht wird, keine ausreichende LPV-Exposition liefert [18] . Eine andere Studie bewertete supergeboostertes LPV als alternativen Ansatz, wobei LPV/RTV mit zusätzlichem RTV verwendet wurde, um die Dosis von LPV auszugleichen, aber diese Studie wurde aufgrund von Sicherheitsbedenken abgebrochen [19].

Es besteht eindeutig ein dringender Bedarf an einer sicheren, wirksamen und durchführbaren Kombinationsbehandlung für kleine Kinder mit HIV-assoziierter TB. Rifabutin (RBT), ein Breitbandantibiotikum, das besonders aktiv gegen säurefeste Bazillen ist, ist ein Rifamycin mit begrenztem CYP450-Induktionspotenzial und daher minimaler Wirkung auf die Konzentrationen von NNRTIs und PIs, einschließlich LPV/RTV [20], und ist eine empfohlene Alternative zur Behandlung von TB Kombination mit PI-basierter ART bei Erwachsenen [21]. Bei Erwachsenen hat sich RBT als ebenso sicher und wirksam wie RIF zur Behandlung von TB erwiesen, mit ähnlichen Raten von unerwünschten Ereignissen, Heilung und Rückfällen von TB zwischen RIF und RBT [22]. Die Informationen aus randomisierten klinischen Studien werden jedoch von HIV-negativen Personen dominiert. Die einzigen vergleichenden randomisierten klinischen Studien mit HIV-positiven Patienten fanden sowohl RIF als auch RBT als sicher und wirksam und zeigten eine schnellere Clearance von säurefesten Bazillen bei Verwendung von RBT [23]. Die Evidenz aus beobachtenden Kohortenstudien mit HIV-infizierten Patienten, die mit ART behandelt wurden, weist nicht auf eine schlechtere Leistung von Rifabutin hin, ist aber weniger streng. Bisher gibt es keine veröffentlichten Studien zur Wirksamkeit von RBT in Kombination mit diesen geboosterten PIs. Darüber hinaus ist die klinische Erfahrung mit RBT für TB in ressourcenbeschränkten Umgebungen begrenzt, insbesondere im Zusammenhang mit den PIs [24].

Im März 2009 wurde Rifabutin (RBT) in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO aufgenommen, um RIF zur Behandlung von TB bei HIV-infizierten Patienten zu ersetzen, die mit einer RTV-geboosterten PI-haltigen antiretroviralen Therapie behandelt wurden [25]. Die Aufnahme von RBT in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel war ein wichtiger erster Schritt zur Erhöhung der Verfügbarkeit von RBT für den großflächigen Einsatz zu erschwinglichen Kosten in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen. Die hohen Kosten von RBT im Vergleich zu RIF machten es jedoch für Tuberkulose-Kontrollprogramme in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen unzugänglich. Im August 2009 gab die Clinton Foundation eine Preisvereinbarung mit Pfizer bekannt, um den Preis von RBT in Schwellenländern um 60 % auf 1 USD pro 150-mg-Dosis zu senken. Diese Initiative verbesserte die Aussichten für den Einsatz von RBT in einem öffentlichen Gesundheitsansatz zur gemeinsamen Behandlung von TB und HIV in Entwicklungsländern erheblich.

Der größte verbleibende Stolperstein für die Anwendung von RBT zur gleichzeitigen Behandlung von TB und HIV bei Kindern ist der Mangel an Daten (Dosierung, Sicherheit und Wirksamkeit) zur Anwendung von RBT zur Behandlung von TB bei Kindern. Bisher ist die Dosierung für RBT nur zur Behandlung von Mycobacterium Avium Complex (MAC) bei Kindern verfügbar. Die richtige Dosierung von RBT in Kombination mit LPV/TRV ART ist unerlässlich, um ein Versagen der Therapie und den Anstieg arzneimittelresistenter TB- und HIV-Stämme zu verhindern.

Die vorgeschlagene Bewertung der optimalen Dosierungsstrategie, des pharmakokinetischen Profils und der Sicherheit von Rifabutin bei gleichzeitiger Verabreichung mit LPV/RTV bei kleinen Kindern (Alter < 5 Jahre) wird ein entscheidender Schritt in Richtung einer verbesserten Behandlung von TB/HIV bei diesen Kindern sein. Die Verfügbarkeit eines sicheren und wirksamen Behandlungsschemas für junge HIV-koinfizierte Kinder mit TB ist sehr wichtig, insbesondere angesichts der Ergebnisse der Studie Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER), die darauf hindeuten, dass HIV-infizierte Säuglinge mit behandelt werden sollten ART so früh wie möglich (in den ersten Lebensmonaten), da dies das Risiko eines frühen Todes dramatisch senkt [26].

HYPOTHESE UND STUDIENZIELE

Hypothese Wir gehen davon aus, dass eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Rifabutin (RBT) und Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) bei kleinen Kindern (Alter < 5 Jahre) besteht, sodass eine Rifabutin-Dosierung für die gleichzeitige Verabreichung von RBT und LPV/RTV entwickelt werden muss

Primäres Ziel Bewertung der Dosierung, des pharmakokinetischen Profils und der Sicherheit von Rifabutin bei gleichzeitiger Verabreichung mit LPV/RTV für 14 Tage bei HIV-infizierten Kindern im Alter von < 5 Jahren.

STUDIENVERFAHREN Verabreichung, Formulierung und Zubereitung von Rifabutin Rifabutin (RBT) wird in einer Dosis von 5 mg/kg dreimal pro Woche über einen Zeitraum von 14 Tagen an 10 Kinder verabreicht. Alle sechs RBT-Dosierungen werden unter direkter Beobachtung eingenommen, die im Haus des Probanden beobachtet wird (Community Based DOT). Auch die Menge der abgegebenen und zurückgegebenen Arzneimittel wird von der Apotheke erfasst. Eine Tagebuchkarte wird allen Eltern und Erziehungsberechtigten zur Verfügung gestellt, um die Dosierungsverabreichung (Einhaltung) aller anderen Medikamente während der gesamten Studie aufzuzeichnen.

RBT wird im Baragwanath-Krankenhaus unter Verwendung von 150-mg-Mycobutin-Kapseln zusammengesetzt. Die Rifabutin-Suspension wird von der Studie als 14-Tage-Vorrat bereitgestellt. Während es derzeit keine im Handel erhältliche RBT-Dosierungsform zur Anwendung bei Kindern gibt, wurde Rifabutin als Suspension zur einfachen Anwendung bei Kindern hergestellt und bei 4 bis 40 °C für 12 Wochen stabil befunden [27].

Da wir eine minimale Änderung der LPV-Expositionen durch die Zugabe von RBT erwarten (AUC-Verhältnis von LPV+RBT/LPV allein beträgt 1,17, 90 % KI 1,04-1,31) [28] wird die LPV/RTV-Dosis während der gleichzeitigen Verabreichung mit RBT nicht verändert.

Begründung der Anfangsdosis Es liegen keine PK-Daten bei Kindern für die Anwendung von RBT allein oder in Kombination mit LPV/RTV vor. Darüber hinaus gibt es keine Wirksamkeitsdaten für die Verwendung von RBT zur Behandlung von TB bei Kindern. Sicherheit und Wirksamkeit bestehen für die Verwendung von RBT zur Behandlung von Mycobacterium Avium Complex (MAC)-Infektionen.

Die anfängliche RBT-Dosis von 5 mg/kg dreimal wöchentlich basiert auf einer Überprüfung der verfügbaren Daten von Kindern und Erwachsenen (siehe Einzelheiten unten) und entspricht der empfohlenen Dosis von 150 mg/kg dreimal wöchentlich bei Erwachsenen. Da es keinen direkten Nutzen für die teilnehmenden Kinder gibt, entscheiden wir uns für einen konservativen, sicheren Ansatz und werden die Ziel-RBT-Konzentrationen nicht nach oben anpassen, selbst wenn die Dosisempfehlung für Erwachsene in Zukunft ansteigt (was aufgrund vorläufiger Ergebnisse geschehen könnte, die von vorgelegt wurden Boulanger et al) [29].

Daten bei Erwachsenen

• Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis für RBT bei gleichzeitiger Verabreichung mit LPV/RTV 150 mg dreimal pro Woche, was die halbe Dosis bei halber Häufigkeit im Vergleich zur Verabreichung von RBT ohne LPV/RTV ist [21, 28].
• Daten von Erwachsenen haben gezeigt, dass die Entwicklung einer erworbenen Rifamycin-Resistenz bei Patienten mit einer AUC von 3,0 (1,9-4,5) wahrscheinlicher ist. [Mittelwert (95 % KI)] im Vergleich zu denen mit AUC 5,2 (4,6-5,8) [Mittelwert (95 % KI)] [30].

Daten bei Kindern

• Die USPHS/IDSA-Richtlinien empfehlen RBT 5 mg/kg QD bei Kindern zur Vorbeugung einer MAC-Infektion ohne gleichzeitige Protease-Inhibitoren und die Verwendung der halben Dosis bei der Kombination von Rifabutin mit PIs.
• Die Dosis für die MAC-Behandlung bei Kindern beträgt 18,5 mg/kg (Alter ≤ 1 Jahr) und 8,6 mg/kg (Alter 2-10 Jahre), mit einem Maximum von 300 mg [31].
• Die minimale Hemmkonzentration ist für Mycobacterium Avium Complex (MAC) höher, daher sollte die Behandlung von TB basierend auf der MAC-Dosierung ausreichend sein.
• Eine RBT-Dosis von 5 mg/kg dreimal wöchentlich über zwei Wochen verursacht bei Kindern nur eine minimale Toxizität, da Toxizität bei Populationen beobachtet wurde, die viel höhere Dosen (durchschnittlich 9,2 mg/kg) und über einen viel längeren Zeitraum (durchschnittlich 27 Wochen) angewendet haben ) (Schmied).
• Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zur Behandlung von MAC bei Kindern sind spärlich. Das Risiko für Hornhautablagerungen ist bei längerer Verabreichung von RBT erhöht [32], insbesondere nach 14-monatiger Behandlung, die viel länger ist als die 6-monatige Standardbehandlung für TB.
• „Es gibt eine nichtlineare Beziehung zwischen Abstand und Größe. Das lineare Pro-Kilogramm-Modell, basierend auf den Werten von Erwachsenen, unterschätzt die Clearance und folglich die Erhaltungsdosis bei Kindern. Ein etablierter wissenschaftlicher Rahmen unterstützt ein allometriebasiertes Modell für das Gewicht mit einem Koeffizienten von 0,75 für die Clearance und 1 für das Volumen“ [33]. Dies entspricht etwa der doppelten Clearance und damit dem doppelten Dosisbedarf pro Kilogramm bei Kindern im Alter von etwa 2 Jahren (Bereich: 1-5 Jahre) [34].

Zwischenanalysen zur Bewertung der Notwendigkeit einer Dosisanpassung Eine Zwischenanalyse der PK-Daten wird entweder nach Abschluss der Studienaktivitäten bei 10 Kindern oder nach dem Auftreten eines SUE, bei dem festgestellt wurde, dass es mit der RBT zusammenhängt, durchgeführt, je nachdem, was zuerst eintritt. Ein SAE wird definiert als jede Laboranomalie Grad 3 oder 4, Entwicklung einer Uveitis, Krankenhausaufenthalt oder Tod. Jedes SUE wird von einem Komitee überprüft, das aus drei externen Gutachtern besteht: Dr. Mark Cotton und Dr. Brian Eley, Kinderärzte für Infektionskrankheiten in Kapstadt, SA, und Dr. Ed Caparelli, ein in den USA ansässiger Pharmakologe. Wenn das Komitee entscheidet, dass das SAE in keinem Zusammenhang mit RBT steht, wird die Anmeldung fortgesetzt, bis 10 Kinder angemeldet sind oder ein zweites SAE auftritt. Wenn beurteilt wird, dass das SAE mit RBT zusammenhängt, wird die Zwischenanalyse vor Abschluss der Studienaktivitäten bei 10 Kindern durchgeführt. Kinder, bei denen mit dem Studienmedikament begonnen wurde, werden die Verabreichung für alle 6 Dosen fortsetzen, es sei denn, der Ausschuss hat entschieden, dass die gesamte Arzneimittelverabreichung gestoppt werden muss. Die NIH-Programmverantwortliche (Carol Worrell) wird über jede SAE und die vom Ausschuss getroffene Entscheidung informiert.

Basierend auf der Zwischenanalyse der PK-Daten wird eine Entscheidung über die Dosis und das Dosierungsintervall bei nachfolgenden Kindern und die endgültige Stichprobengröße getroffen (bestimmt auf der Grundlage der bei den ersten 10 Kindern beobachteten Variabilität). Die Probengröße wird darauf abzielen, eine ausreichende Genauigkeit der Dosis zu erreichen, die bei Kindern eine geometrische mittlere AUC (0-48 h) von 5-6 mg.h/l erreicht, was ungefähr der AUC (0-48 h) für Rifabutin entspricht, die sich als wirksam erwiesen hat bei Erwachsenen [30] und ungefähre RBN-AUC bei alleiniger Anwendung in einer Dosis von 300 mg/d bei Erwachsenen [35].

PK-Probenahme und Sicherheitsbewertung Die PK-Probenahme besteht aus einer intensiven PK-Beurteilung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von RBT, 25-o-Desacetyl-RBT (desRBT, der wichtigste aktive RBT-Metabolit) und LPV nach 14-tägiger gleichzeitiger Verabreichung mit Probenahme bei 0, 2, 4 und 9 Stunden für LPV und 0, 2, 4, 9, 24 und 48 Stunden für RBT und desRBT. Zur Durchführung von LPV-, RBT- und desRBT-Assays für Plasmakonzentrationen werden insgesamt 1,5 ml Vollblut entnommen.

Eine Sicherheitsbewertung (einschließlich klinischer Untersuchung, Leberfunktionstest (ALT) und vollständigem Blutbild) wird beim Screening, beim ersten geplanten Besuch (innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach der letzten RBT-Verabreichung) und zu jedem Zeitpunkt, an dem das Kind vorstellig wird, durchgeführt Anzeichen von Symptomen einer möglichen RBT-assoziierten Toxizität.

Begleitmedikamente Die folgenden Medikamente sind während der Studie nicht erlaubt: andere antiretrovirale Medikamente als LPV/RTV und NRTIs, Rifampin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Steroide, alle anderen Induktoren von Inhibitoren des Cytochrom-P450- und PGP-Enzyms System. (vgl Anhang) Alle zusätzlichen Medikamente, die während des Studienzeitraums erforderlich sind, sollten von einem Mitglied des Studienteams genehmigt werden.

LABORAUSWERTUNGEN Verarbeitung von peripheren Blutproben Vollblutproben von 1,5 ml werden in Lithium-Heparin-Röhrchen gezogen, bei 4 °C und 2600 U/min für 10 Minuten zentrifugiert; Plasma entfernt; versendet und bei -70 °C für zukünftige Analysen im Labor von Dr. Maartens, Universität Kapstadt, gelagert.

LPV-Konzentrationen werden durch eine validierte Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS)-Methode unter Verwendung einer Modifikation der Methode von Chi J et al. [36] quantifiziert. Die Kalibrierungskurve ist über den Bereich von 0,05-20 mg/ L. Jede Probe mit LPV-Ergebnissen über 20 mg/l wird mit wirkstofffreiem Plasma verdünnt und erneut analysiert. Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) des LPV-Assays beträgt 0,05 mg/L. Alle Proben mit einer LPV-Konzentration unterhalb des LLOQ werden als <0,05 mg/L gemeldet und in der Analyse als 0 mg/L behandelt. Die Genauigkeit des LPV-Assays lag zwischen 94,3 und 103,0 %. Die Intraday- und Interday-Präzision lag zwischen 0,14 und 4,72 % bzw. zwischen 1,61 und 4,22 %.

Assays für RBT und seinen aktiven Metaboliten 25-o-Desacetyl-RBT wurden auf LC-MS/MS entwickelt. Der validierte Konzentrationsbereich für RBT und 25-o-Desacetyl-RBT beträgt 5–500 ng/ml (= 0,005 bis 0,5 mg/l).

Screening und Sicherheitslaborbewertungen Laborbewertungen, die beim Screening durchgeführt werden und aus Toxizitätsgründen während der Studie erforderlich sind, werden im NHLS-Labor durchgeführt.

FRAGEN DES KLINISCHEN MANAGEMENTS

Toxizität Bei Patienten können Toxizitäten und Nebenwirkungen wie Uveitis, Arthritis, Lebertoxizität oder Neutropenie auftreten. Alle Toxizitäten sind bei der in der Studie verwendeten Dosis selten, reversibel nach Unterbrechung der RBT und wurden nur bei Kindern beschrieben, die RBT über mehrere Monate erhielten.

Um das potenzielle Risiko einer auftretenden Toxizität maximal zu begrenzen, werden wir:

• Kinder sorgfältig auf bereits bestehende Erkrankungen untersuchen, die das Toxizitätsrisiko erhöhen könnten (siehe Eignungskriterien)
• Führen Sie eine sorgfältige klinische und Laborsicherheitsüberwachung durch und verwenden Sie das DAIDS/IMPAACT-Einstufungssystem zur Einstufung von Toxizitäten.
• Lassen Sie alle SAE (Tod, Krankenhausaufenthalt, Grad 3 oder 4 UE) von einem unabhängigen Sicherheitsausschuss überprüfen (siehe Abschnitt 5.1.2). Die Registrierung wird ausgesetzt, bis der Ausschuss entscheidet, ob das SAE mit RBT zusammenhängt oder nicht.

KRITERIEN FÜR DEN EINTRITT

- Vorzeitiger Studienabbruch Jedes Kind, das einen Hautausschlag oder ein SAE (Grad 3 oder 4 Laboranomalie, Entwicklung einer Uveitis oder Krankenhausaufenthalt) entwickelt, wird von der Studie ausgeschlossen.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

Endpunkte Der primäre Endpunkt der Studie ist die RBT-Dosis mit einer resultierenden AUC von 4,5-6,0 mcg/ml bei Anwendung in Kombination mit LPV/RTV bei Kindern im Alter von < 3 Jahren.

Schichtung Wenn die Stichprobengröße und die Patientenmerkmale dies zulassen, wird die Analyse nach Alter und Ernährungszustand stratifiziert (Gewicht für Alter z-Score ≤ oder > minus 3).

Stichprobengröße und Rückstellung Wir schätzen, dass eine Stichprobengröße von 10 Kindern Informationen über die Variabilität des AUC-Parameters bei Kindern liefern wird, die ausreichen, um eine endgültige Stichprobengröße zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse zu berechnen. Wir schätzen, dass eine endgültige Stichprobengröße von 30-40 eine ausreichende Anzahl von Proben ermöglichen wird, um eine PK-Modellierung (210 Datenzeitpunkte) durchzuführen und die Analyse nach Alter und Ernährungszustand zu stratifizieren.

Analysen LPV/RTV- und RBT-Konzentrationsdaten werden unter Verwendung der standardmäßigen WinNonLin Pro-Software analysiert, um die PK-Parameter zu bestimmen. Die Arzneimittelexposition wird anhand von AUC0–24 h und AUC0–48 h für RBT und desRBT und AUC0–12 h für LPV bewertet. Wir werden auch C0hr, Cmax, Tmax und die orale Clearance (CL/F) für RBT, desRBT und LPV bewerten. Die AUC wird nach der Trapezregel bestimmt. Um Faktoren zu analysieren, die mit den RBT-Serumspiegeln verbunden sind, führen wir eine Analyse der Kovarianz (ANCOVA) durch, wobei die Rifabutin-AUC0-24-Stunden für die Arzneimitteldosis als abhängige Variable und demografische, klinische, anthropometrische, Ernährungs- und Labormerkmale als unabhängige Variablen angepasst werden. Letztlich werden populationspharmakokinetische Modelle für RBT und desRBT mit nichtlinearen Mixed-Effects-Methoden generiert. Diese Modelle werden verwendet, um die für pharmakokinetische Ziele erforderlichen RBT-Dosen zu simulieren, wodurch Dosisempfehlungen in Teilpopulationen und die Simulation sich ändernder RBT-Expositionsziele ermöglicht werden. Die Daten werden auch verwendet, um Populations-RBT-Modelle zu validieren, die auf Daten aus anderen Quellen basieren

MENSCHLICHE TEILNEHMER Institutional Review Board (IRB) Überprüfung, Rekrutierung und Einverständniserklärung Die Studie wird vom Institutional Review Board der University of North Carolina in Chapel Hill, der University of the Witwatersrand und der University of Cape Town überprüft. Die Genehmigung der Studie ist erforderlich, bevor Studienaktivitäten aufgenommen werden.

Die Studie wird auch dem South African Medicine Control Council zur Überprüfung und Genehmigung vorgelegt.

Potenzielle Probanden werden während routinemäßiger Klinikbesuche identifiziert. Der für die Betreuung des Kindes zuständige medizinische Betreuer wird die Studie den Eltern oder Erziehungsberechtigten von Kindern, die die Zulassungsvoraussetzungen erfüllen, kurz erläutern. Interessierte Betreuer werden für das Einwilligungsverfahren an die Study Nurse verwiesen. Die Einverständniserklärung beschreibt den Zweck der Studie, die zu befolgenden Verfahren sowie die Risiken und Vorteile der Teilnahme. Falls der Vormund des Studienteilnehmers nicht lesen kann, wird diese Einwilligung mündlich in der Muttersprache des Teilnehmers erteilt. Alle Einwilligungsverfahren werden von geschultem Studienpersonal in einem privaten Untersuchungsraum durchgeführt, um die Privatsphäre zu gewährleisten. Dem Subjekt wird eine Kopie der Einwilligung ausgehändigt.

Allgemeine Designprobleme Die Untersuchung neuartiger Arzneimitteltherapien bei Kindern ist wichtig, wirft jedoch mehrere ethische Herausforderungen auf. Das Studienteam (und NIH-Gutachter) bewertete mehrere Ansätze zur Untersuchung von RBT-PK bei HIV-infizierten Kindern, die eine gleichzeitige ART- und TB-Behandlung benötigen.

Kinder könnten von einer RBT direkt profitieren, wenn sie eine TB-Behandlung benötigen, d. h. HIV-infizierte Kinder, bei denen aktive TB diagnostiziert wurde. Die Aufnahme dieser Kinder in eine RBT-Dosisfindungsstudie erhöht jedoch die Möglichkeit einer minderwertigen Behandlung von TB, ein Risiko, das nicht vertretbar ist.

Um das Risiko einer minderwertigen TB-Behandlung zu verringern, könnte man eine therapeutische Arzneimittelüberwachung in Echtzeit durchführen. Leider hat die „Echtzeit“-Überwachung von therapeutischen Medikamenten immer noch eine Bearbeitungszeit von mindestens einer Woche, was immer noch ein inakzeptables Risiko einer minderwertigen Behandlung von TB bei diesen Kindern während dieses Zeitraums darstellt. Angesichts der Tatsache, dass TB bei HIV-infizierten Kindern ein erhebliches Todesrisiko birgt, ist dieses Risiko inakzeptabel.

Nach mehreren Diskussionsrunden entschied die Expertengruppe, dass die RBT PK nur bei „gesunden“, also TB-freien Kindern untersucht werden sollte. Aufgrund der Schwierigkeit, eine aktive TB bei Kindern auszuschließen (die Gewinnung einer respiratorischen Probe bei kleinen Kindern ist schwierig und selbst wenn sie erfolgreich ist, ist die bakteriologische Ausbeute aufgrund der pauzibakteriellen Natur von TB bei Kindern gering), wurde entschieden, dass die optimalen Merkmale geeignet sind Kinder sind diejenigen, die die TB-Behandlung kürzlich erfolgreich abgeschlossen haben (siehe Abschnitt 4.1).

Angesichts der Tatsache, dass HIV-infizierte Kinder potenziell anfälliger sind als nicht HIV-infizierte Kinder, könnte man vorschlagen, HIV-negative Kinder einzubeziehen, die kürzlich eine TB-Behandlung abgeschlossen haben. Der Nachteil dieses Ansatzes besteht darin, dass man Kinder zwei Medikamenten aussetzt, die sie nicht benötigen (kein direkter Nutzen von beiden Medikamenten), im Vergleich zu einem Medikament (in der vorgeschlagenen Studie kommen nur Kinder infrage, die LPV/RTV erhalten). Darüber hinaus können sich die Arzneimittelabsorption und der Metabolismus bei HIV-infizierten Kindern von denen von nicht HIV-infizierten Kindern unterscheiden, ein Phänomen, das für TB-Medikamente bei HIV-infizierten vs. HIV-negativen Erwachsenen beobachtet wurde [37-40]. Aus diesen Gründen haben wir uns dafür entschieden, die HIV-Infektion als Auswahlkriterium aufzunehmen.

Vertraulichkeit der Probanden Die für diese Studie erhobenen Daten werden in eine vertrauliche Datenbank eingegeben. Den Patienten wird keine Studiennummer zugeordnet, alle Daten werden unter Bezugnahme auf die Studiennummer und nicht auf den Patientennamen gespeichert und analysiert. Studienspezifische Blutproben werden ebenfalls mit der Studiennummer gekennzeichnet, um die Anonymität zu wahren. Es ist nicht möglich, die Identität der Patienten anhand der in der Datenbank gespeicherten Informationen zu bestimmen. Die Datenbank wird passwortgeschützt sein, wobei der Zugriff auf bestimmtes Studienpersonal (Hauptprüfärzte A.V.R., T.M., H.M., G.M., Studienschwester und relevante Berater) beschränkt ist. Alle für diese Forschung spezifischen Dokumente, die persönliche Patientendaten mit Studien-ID-Codenummern verknüpfen, werden sicher in SA aufbewahrt. Nur die leitenden Prüfärzte, der Studienleiter und die Studienschwester haben Zugriff auf diese Dateien.

VERÖFFENTLICHUNG VON FORSCHUNG UND FORSCHUNGSERGEBNISSEN Forschungsergebnisse werden bei relevanten lokalen (südafrikanischen) und internationalen Treffen verbreitet und gegebenenfalls in lokalen und/oder internationalen medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht.