Dosering, sikkerhet og farmakokinetisk profil av Rifabutin hos barn som får samtidig behandling med Kaletra (RBT)

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE HIV- og tuberkuloseepidemiene påvirker Afrika sør for Sahara uforholdsmessig, og har hatt en katastrofal innvirkning i regionen. Synergien mellom disse patogenene har resultert i en dramatisk økning i TB-forekomst, med 58 % av tilfellene av voksen TB i 2005 i Sør-Afrika som var HIV-assosiert [1]. Effekten av samtidig HIV-infeksjon på TB hos barn er ennå ikke godt definert på grunn av utilstrekkelig overvåking og diagnostiske utfordringer av pediatrisk TB og HIV i ressursfattige omgivelser. Studier har vist at mellom 10 og 60 % av barn med tuberkulose i Afrika sør for Sahara er samtidig infisert med HIV [2-5]. Risikoen for å diagnostisere tuberkulose blant HIV-smittede barn har vist seg å være 8 ganger høyere blant HIV-infiserte barn enn blant HIV-uinfiserte barn [6]. Risikoen for tuberkulose blant HIV-infiserte barn er assosiert med graden av immunsvikt, med en 3-års risiko for å utvikle tuberkulose blant immunkompromitterte barn (CD4<15 %) på 12 400/100 000, sammenlignet med 3 300/100 000 hos mindre immunkompromitterte HIV- infiserte barn [7]. TB hos HIV-smittede barn er ikke bare en årsak til sykelighet, men er også en hyppig dødsårsak blant HIV-smittede barn [8].

Selv om behandlingen av HIV-assosiert TB er komplisert av overlappende toksisiteter, høy pillemengde og forekomsten av immunrekonstitusjonsinflammatorisk syndrom (IRIS), er erfaringer med samtidig TB- og HIV-behandling hos barn positive, med HIV-infiserte barn med aktiv TB som starter ART med lignende utfall som barn som startet på ART for en ikke-TB-diagnose [9].

Samtidig administrering av TB- og HIV-medisiner er assosiert med klinisk signifikante og svært komplekse legemiddelinteraksjoner. Proteasehemmere (PI) og ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTIs) er substrater for cytokrom P450 isozymer og P-glykoprotein. Rifampin (RIF), en nøkkelkomponent i TB-behandlingsregimer, er en potent induser av hepatisk og intestinal cytokrom P450 isozymer og P-glykoprotein [10]. Flere studier har vist reduserte konsentrasjoner av PI og NNRTI ved samtidig administrering med rifampin [11]. Konsentrasjonene av Efavirenz (EFV), nevirapin (NVP) og LPV/RTV reduseres med så mye som henholdsvis 22, 68 og 75 % ved samtidig administrering med RIF [12, 13]. Mens interaksjonen med EFV kanskje ikke er klinisk viktig eller kan overvinnes ved doseøkning [12], har undersøkelser med LPV/RTV ikke vært i stand til å gi full tillit til at høyere doser LPV/RTV overvinner induksjon av enzymer ved RIF [14] .

I ressurssvake land får de fleste voksne med HIV/TB samtidig infeksjon en kombinasjon av EFV-basert ART og RIF-basert TB-behandling. Hos barn under 3 år anbefales ikke EFV for antiretroviral behandling. Valget av ART-regime hos TB/HIV-infiserte barn kompliseres ytterligere av de begrensede alternativene for pediatriske legemiddelformuleringer og/eller doseringsinformasjon. I følge retningslinjer fra Verdens helseorganisasjon er førstelinjebehandlingsanbefalingen for barn med TB og HIV samtidig infeksjon et trippel NRTI-regime bestående av d4T eller AZT pluss 3TC og ABC [15]. Alternativt kan standard førstelinjeregimet med to NRTIer pluss NVP brukes. Begge disse regimene er suboptimale. Trippel NRTI-regimet har vist seg å ha suboptimal virologisk potens [16], og det NVP-baserte regimet er problematisk hos barn eksponert for enkeltdose NVP for forebygging av PMTCT da mange av disse vil ha utviklet resistens [17].

I Sør-Afrika er det anbefalte regimet for barn < 3 år som får samtidig behandling for TB kombinasjonen av LPV/RTV med en NRTI. En fersk studie viste at dette regimet også resulterer i suboptimale doser av LPV/TRV når det gis samtidig med RIF, og at selv en dobbel dose LPV/RTV gitt samtidig med RIF ikke gir tilstrekkelig LPV-eksponering [18]. En annen studie vurderte superforsterket LPV som en alternativ tilnærming, ved å bruke LPV/RTV med ekstra RTV for å være lik dosen av LPV, men denne studien ble stoppet på grunn av sikkerhetshensyn [19].

Det er klart at det er et presserende behov for en trygg, effektiv og gjennomførbar kombinert behandling for små barn med HIV-assosiert TB. Rifabutin (RBT), et bredspektret antibiotikum som er spesielt aktivt på syrefaste basiller, er et rifamycin med begrenset CYP450-induksjonspotensial og dermed minimal effekt på konsentrasjoner av NNRTIer og PIer inkludert LPV/RTV [20], er et anbefalt alternativ til behandling av TB i kombinasjon med PI-basert ART hos voksne [21]. Hos voksne har RBT blitt funnet å være like trygt og effektivt som RIF for behandling av TB, med lignende forekomster av bivirkninger, helbredelse og tilbakefall av TB mellom RIF og RBT [22]. Informasjonen fra randomiserte kliniske studier er imidlertid dominert av HIV-negative individer. De eneste komparative randomiserte kliniske studiene med HIV-positive pasienter fant at både RIF og RBT var trygge og effektive og viste raskere clearance av syrefaste basiller ved bruk av RBT [23]. Bevisene fra observasjonskohortstudier inkludert HIV-infiserte pasienter behandlet med ART peker ikke på dårligere ytelse av rifabutin, men er mindre strenge. Til dags dato er det ingen publiserte effektstudier av RBT i kombinasjon med disse forsterkede PI-ene. I tillegg er den kliniske erfaringen med RBT for TB i ressursbegrensede omgivelser begrenset, spesielt i sammenheng med PI-ene [24].

I mars 2009 ble Rifabutin (RBT) lagt til WHOs liste over essensielle medisiner for å erstatte RIF for behandling av TB hos HIV-infiserte pasienter behandlet med RTV boostet PI-holdig antiretroviral terapi [25]. Oppføring av RBT på listen over essensielle medisiner var et viktig første skritt mot å øke tilgjengeligheten av RBT for bruk i stor skala til rimelige kostnader i ressursbegrensede omgivelser. De høye kostnadene for RBT sammenlignet med RIF gjorde det imidlertid utilgjengelig for tuberkulosekontrollprogrammer i ressursbegrensede omgivelser. I august 2009 kunngjorde Clinton Foundation en prisavtale med Pfizer for å senke prisen på RBT i fremvoksende markeder med 60 %, til $1 per 150 mg dose. Dette initiativet forbedret mulighetene for å bruke RBT i en folkehelsetilnærming til samtidig behandling av TB og HIV i utviklingsland.

Den største gjenværende snublesteinen for å bruke RBT til samtidig behandling av TB og HIV hos barn er mangelen på data (dosering, sikkerhet og effekt) om bruk av RBT for behandling av TB hos barn. Til nå er dosering for RBT kun tilgjengelig for å behandle Mycobacterium Avium Complex (MAC) hos barn. Riktig dosering av RBT i kombinasjon med LPV/TRV ART er avgjørende for å forhindre behandlingssvikt og økning av medikamentresistente TB- og HIV-stammer.

Den foreslåtte vurderingen av optimal doseringsstrategi, farmakokinetisk profil og sikkerhet for rifabutin når det gis samtidig med LPV/RTV hos små barn (alder < 5 år) vil være et kritisk skritt mot forbedret behandling av TB/HIV hos disse barna. Tilgjengelighet av et trygt og effektivt behandlingsregime for unge HIV-infiserte barn med tuberkulose er svært viktig, spesielt i lys av resultatene fra studien Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER) som indikerer at HIV-infiserte spedbarn bør behandles med ART så tidlig som mulig (i de første månedene av livet), da dette dramatisk reduserer risikoen for tidlig død [26].

HYPOTESE OG STUDIEMÅL

Hypotese Vi antar at det eksisterer en klinisk signifikant legemiddelinteraksjon mellom rifabutin (RBT) og lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) hos små barn (alder < 5 år) slik at rifabutindosering for samtidig administrering av RBT og LPV/RTV må utvikles

Primært mål Å vurdere dosering, farmakokinetisk profil og sikkerhet av rifabutin når det gis samtidig med LPV/RTV i 14 dager hos HIV-infiserte barn < 5 år.

STUDIEPROSEDYRER Rifabutin administrasjon, formulering og forberedelse Rifabutin (RBT) vil bli administrert i en dose på 5 mg/kg tre ganger per uke i en periode på 14 dager hos 10 barn. Alle seks RBT-doser vil bli tatt under direkte observasjon, observert hjemme hos forsøkspersonen (samfunnsbasert DOT). Mengden medikament som dispenseres og returneres vil også bli registrert av apoteket. Et dagbokkort vil bli gitt til alle foreldre og foresatte for å registrere doseringsadministrasjon (overholdelse) av alle andre legemidler gjennom hele studien.

RBT vil bli sammensatt på Baragwanath-sykehuset med 150 mg Mycobutin-kapsler. Rifabutin-suspensjon vil bli levert av studien som en 14-dagers forsyning. Mens det foreløpig ikke finnes noen kommersielt tilgjengelig RBT-doseform for bruk hos barn, har rifabutin blitt sammensatt som en suspensjon for enkel bruk hos barn og ble funnet stabil i 12 uker ved 4 til 40 °C [27].

Siden vi forventer minimal endring i LPV-eksponeringer med tillegg av RBT (AUC-forholdet til LPV+RBT/LPV alene er 1,17, 90 %CI 1,04-1,31) [28], LPV/RTV-dose vil ikke bli endret under samtidig administrering med RBT.

Begrunnelse for første dose Det er ingen farmakokinetiske data hos barn for bruk av RBT alene eller i kombinasjon med LPV/RTV. I tillegg er det ingen effektdata for bruk av RBT for å behandle TB hos barn. Sikkerhet og effekt eksisterer for bruk av RBT for å behandle Mycobacterium Avium Complex (MAC) infeksjoner.

Den initiale RBT-dosen på 5 mg/kg tre ganger ukentlig er basert på en gjennomgang av tilgjengelige pediatriske og voksne data (se detaljer nedenfor) og tilsvarer den anbefalte dosen på 150 mg/kg 3 ganger per uke hos voksne. Fordi det ikke er noen direkte fordel for de deltakende barna, velger vi en konservativ, sikker tilnærming og vil ikke justere mål RBT-konsentrasjonene oppover, selv om doseanbefalingen for voksne øker i fremtiden (noe som kan skje basert på foreløpige resultater presentert av Boulanger et al) [29].

Data hos voksne

• Hos voksne er den anbefalte dosen for RBT gitt sammen med LPV/RTV 150 mg 3 ganger per uke, som er halvparten av dosen ved halve frekvensen sammenlignet med administrering av RBT uten LPV/RTV [21, 28].
• Data fra voksne har vist at utvikling av ervervet rifamycinresistens er mer sannsynlig hos de med AUC 3,0 (1,9-4,5) [gjennomsnittlig (95 % KI)] sammenlignet med de med AUC 5,2 (4,6-5,8) [gjennomsnittlig (95 % KI)] [30].

Data hos barn

• USPHS/IDSA-retningslinjene foreslår RBT 5mg/kg QD hos barn for å forhindre MAC-infeksjon uten samtidige proteasehemmere, og bruk av halvparten av denne dosen når rifabutin kombineres med PIer.
• Dose for MAC-behandling hos barn er 18,5 mg/kg (alder ≤1 år) og 8,6mg/kg (alder 2-10 år), med maksimalt 300 mg [31].
• Den minimale hemmende konsentrasjonen er høyere for Mycobacterium Avium Complex (MAC), så behandling av TB basert på MAC-dosering bør være tilstrekkelig.
• En RBT-dose på 5 mg/kg tre ganger i uken i to uker vil forårsake minimal toksisitet hos barn ettersom toksisitet har blitt observert i populasjoner som brukte mye høyere doser (gjennomsnittlig 9,2 mg/kg) og i mye lengre varighet (gjennomsnittlig 27 uker) ) (Smith).
• Sikkerhets- og effektdata ved behandling av MAC hos barn er sparsomme. Risikoen for hornhinneavleiringer øker ved langvarig administrering av RBT [32], spesielt etter 14 måneders behandling, som er mye lenger enn standard 6 måneders behandling for tuberkulose.
• "Det er et ikke-lineært forhold mellom klaring og størrelse. Den lineære modellen per kilogram, basert på voksenverdier, undervurderer clearance og følgelig vedlikeholdsdose hos barn. Et etablert vitenskapelig rammeverk støtter en allometrisk-basert modell for vekt med en koeffisient på 0,75 for klaring og 1 for volum" [33]. Dette tilsvarer omtrent det dobbelte av clearance og følgelig det dobbelte av dosekravet per kilo hos barn på ca. 2 år (spredning: 1-5 år) [34].

Midlertidige analyser for å evaluere behovet for dosejustering En foreløpig analyse av PK-dataene vil bli utført etter enten fullføring av studieaktiviteter på 10 barn eller forekomsten av en SAE som er fastslått å være relatert til RBT, avhengig av hva som inntreffer først. En SAE vil bli definert som enhver grad 3 eller 4 laboratorieavvik, utvikling av uveitt, sykehusinnleggelse eller død. Hver SAE vil bli vurdert av en komité som består av tre eksterne anmeldere: Dr. Mark Cotton og Dr. Brian Eley, barneleger for infeksjonssykdommer i Cape Town, SA, og Dr. Ed Caparelli, en amerikansk farmakolog. Hvis komiteen bestemmer at SAE ikke er relatert til RBT, vil påmeldingen fortsette til 10 barn er påmeldt eller en ny SAE oppstår. Hvis SAE vurderes å være relatert til RBT, vil interimanalysen bli utført før fullføring av studieaktiviteter hos 10 barn. Barn som studiemedikamentet er påbegynt hos vil fortsette administreringen for alle 6 doser, med mindre komiteen har bestemt at all legemiddeltilførsel må stanses. NIH-programansvarlig (Carol Worrell) vil bli informert om hver SAE og beslutningen tatt av komiteen.

Basert på den midlertidige analysen av farmakokinetiske data, vil det bli tatt en beslutning om dose og doseringsintervall hos påfølgende barn og den endelige prøvestørrelsen (bestemt basert på variasjon observert i de første 10 barna). Prøvestørrelsen vil ta sikte på å ha tilstrekkelig presisjon av dosen som når en geometrisk gjennomsnittlig AUC (0-48 timer) hos barn på 5-6 mg.t/L, tilnærmet AUC (0-48t) for rifabutin vist å være effektivt hos voksne [30] og tilnærmet RBN AUC når det brukes alene i en dose på 300 mg/d hos voksne [35].

PK-prøvetaking og sikkerhetsvurdering PK-prøvetaking vil bestå av én intensiv PK-vurdering for steady state plasmakonsentrasjoner av RBT, 25-o-desacetyl RBT (desRBT, den viktigste aktive RBT-metabolitten) og LPV etter 14 dagers samtidig administrering med prøvetaking kl. 0, 2, 4 og 9 timer for LPV og 0, 2, 4, 9, 24 og 48 timer for RBT og desRBT. For å utføre LPV-, RBT- og desRBT-analyser plasmakonsentrasjoner, vil totalt 1,5 ml fullblod samles inn.

Sikkerhetsvurdering (inkludert klinisk undersøkelse, leverfunksjonstest (ALT) og full blodtelling) vil bli utført ved screening, ved det første planlagte besøket (innen 2 til 4 uker etter siste RBT-administrasjon), og når som helst barnet viser seg med tegn på symptomer på mulig RBT-assosiert toksisitet.

Samtidig medisinering Følgende medisiner er ikke tillatt under studien: andre antiretrovirale midler enn LPV/RTV og NRTIs, Rifampin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Fluconazole, Ketoconazole, Itraconazole, Steroider, andre indusere av cytokrom P450-hemmere og PGP-enzymer. system.(se vedlegg) Eventuelle tilleggsmedisiner som kreves i løpet av studieperioden bør godkjennes av et medlem av studieteamet.

LABORATORIEVURDERINGER Behandling av perifere blodprøver Helblodprøver på 1,5 ml vil bli tatt i litiumheparinrør, sentrifugert ved 4 grader C ved 2600 rpm i 10 minutter; plasma fjernet; sendt og lagret ved -70 grader C for fremtidig analyse i laboratoriet til Dr Maartens, University of Cape Town.

LPV-konsentrasjoner vil kvantifiseres med en validert væskekromatografi-tandem massespektrometri (LC-MS/MS) metode ved bruk av en modifikasjon av metoden av Chi J et al [36]. Kalibreringskurven er lineær over området 0,05-20 mg/ L. Enhver prøve med LPV-resultater over 20 mg/L vil bli fortynnet med medikamentfritt plasma og analysert på nytt. Den nedre grensen for kvantifisering (LLOQ) for LPV-analysen er 0,05 mg/L. Eventuelle prøver med LPV-konsentrasjon under LLOQ vil bli rapportert som <0,05 mg/L og behandlet som 0 mg/L i analysen. LPV-analysenøyaktigheten varierte fra 94,3 til 103,0 %. Intra-dag- og inter-dag-presisjonene varierte fra henholdsvis 0,14 til 4,72 % og fra 1,61 til 4,22 %.

Analyser for RBT og dens aktive metabolitt 25-o-desacetyl RBT er utviklet på LC-MS/MS. Det validerte konsentrasjonsområdet for både RBT og 25-o-desacetyl RBT er 5-500 ng/mL (=0,005 til 0,5) mg/L).

Screening og sikkerhetslaboratorievurderinger Laboratorievurderinger utført ved screening og som kreves av toksisitetsårsaker under studien, vil bli utført ved NHLS-laboratoriet.

SPØRSMÅL MED KLINISK LEDELSE

Toksisitet Personer kan oppleve toksisitet og bivirkninger som uveitt, leddgikt, levertoksisitet eller nøytropeni. Alle toksisiteter er sjeldne ved dosen brukt i studien, reversible ved avbrudd av RBT, og har kun blitt beskrevet hos barn som har fått RBT i flere måneder.

For å begrense den potensielle risikoen for toksisitet maksimalt, vil vi:

• screen nøye barn for eksisterende tilstand som kan øke risikoen for toksisitet (se kvalifikasjonskriterier)
• Utfør nøye klinisk og laboratoriesikkerhetsovervåking og bruk DAIDS/IMPAACT-graderingssystemet for å gradere toksisitet.
• Få alle SAE (død, sykehusinnleggelse, grad 3 eller 4 AE) gjennomgått av en uavhengig sikkerhetskomité (se avsnitt 5.1.2). Registreringen vil bli stanset inntil komiteen avgjør om SAE er relatert til RBT eller ikke.

KRITERIER FOR AVVIKLING

- Prematur seponering av studien Ethvert barn som utvikler utslett eller SAE (grad 3 eller 4 laboratorieavvik, utvikling av uveitt eller sykehusinnleggelse) vil bli avbrutt fra studien.

STATISTISKE HENSYN

Endepunkter Det primære endepunktet for studien er dosen av RBT med en resulterende AUC på 4,5-6,0 mcg/ml når det brukes i kombinasjon med LPV/RTV hos barn < 3 år.

Stratifisering Hvis prøvestørrelse og pasientkarakteristikker tillater det, vil analysen bli stratifisert etter alder og ernæringsstatus (vekt for alder z-score ≤ eller > minus 3).

Prøvestørrelse og akkumulering Vi anslår at en prøvestørrelse på 10 barn vil gi informasjon om variasjonen av AUC-parameteren hos barn, tilstrekkelig til å beregne en endelig prøvestørrelse på tidspunktet for interimanalysen. Vi anslår at en endelig prøvestørrelse på 30-40 vil tillate et tilstrekkelig antall prøver for å utføre PK-modellering (210 datatidspunkter) og stratifisere analyse etter alder og ernæringsstatus.

Analyser av LPV/RTV- og RBT-konsentrasjonsdata vil bli analysert med standard WinNonLin Pro-programvare for å bestemme PK-parametere. Legemiddeleksponering vil bli vurdert ved bruk av AUC0-24 timer og AUC0-48 timer for RBT og desRBT, og AUC0-12 timer for LPV. Vi vil også vurdere C0hr, Cmax, Tmax og oral clearance (CL/F) for RBT, desRBT og LPV. AUC vil bli bestemt ved hjelp av trapesregelen. For å analysere faktorer assosiert med RBT-serumnivåene, vil vi utføre analyse av kovarians (ANCOVA), med rifabutin AUC0-24t justert for medikamentdose som avhengig variabel og demografiske, kliniske, antropometriske, ernæringsmessige og laboratorieegenskaper som uavhengige variabler. I den endelige analysen vil populasjonsfarmakokinetiske modeller for RBT og desRBT bli generert ved bruk av ikke-lineære blandede effektmetoder. Disse modellene vil bli brukt til å simulere RBT-dosene som kreves for farmakokinetiske mål, og dermed tillate doseanbefalinger i underpopulasjoner og simulering av endrede RBT-eksponeringsmål. Dataene vil også bli brukt til å validere RBT-modeller basert på data fra andre kilder

HUMAN SUBJECTS Institutional Review Board (IRB) Gjennomgang, rekruttering og informert samtykke Studien vil bli vurdert av Institutional Review Board ved University of North Carolina ved Chapel Hill, University of the Witwatersrand og University of Cape Town. Godkjenning av studiet vil være nødvendig før noen studieaktiviteter settes i gang.

Studien vil også bli sendt til South African Medicine Control Council for gjennomgang og godkjenning.

Potensielle forsøkspersoner vil bli identifisert under rutinemessige klinikkbesøk. Helsearbeideren med ansvar for omsorgen for barnet vil kort forklare studien til foreldre eller foresatte til barn som oppfyller kvalifikasjonskravene. Vaktmestere som er interessert vil bli henvist til studiesykepleieren for informert samtykkeprosessen. Det informerte samtykket vil beskrive formålet med studien, prosedyrene som skal følges og risikoene og fordelene ved deltakelse. I tilfelle studieobjektets foresatte ikke kan lese, vil dette samtykke bli utført muntlig på fagets morsmål. Alle prosedyrer for informert samtykke vil bli utført av opplært studiepersonell i et privat eksamensrom for å sikre personvernet. En kopi av samtykket fra vil bli gitt til forsøkspersonen.

Generelle designproblemer Studiet av nye legemiddelregimer hos barn er viktig, men byr på flere etiske utfordringer. Studieteamet (og NIH-anmeldere) vurderte flere tilnærminger til studien av RBT PK hos HIV-infiserte barn med behov for samtidig ART- og TB-behandling.

Barn kan ha en direkte fordel av å få RBT hvis de trenger TB-behandling, dvs. HIV-smittede barn diagnostisert med aktiv TB. Registrering av disse barna i en RBT-dosefunnstudie øker imidlertid muligheten for substandard behandling for tuberkulose, en risiko som ikke kan forsvares.

For å redusere risikoen for eksponering for substandard TB-behandling, kunne man utføre sanntids terapeutisk medikamentovervåking. Dessverre har "sanntids" terapeutisk medikamentovervåking fortsatt en omløpstid på minst én uke, noe som fortsatt utgjør en uakseptabel risiko for substandard behandling for tuberkulose hos disse barna i løpet av denne tidsperioden. Sett at tuberkulose har en betydelig risiko for død hos HIV-smittede barn, er denne risikoen uakseptabel.

Etter flere diskusjonsrunder bestemte ekspertgruppen at RBT PK kun skulle studeres hos «friske barn», det vil si barn fri for TB. På grunn av vanskeligheten med å ekskludere aktiv tuberkulose hos barn (å få en respirasjonsprøve hos små barn er vanskelig, og selv om det er vellykket, er det bakteriologiske utbyttet lavt på grunn av den paucibacillære naturen til tuberkulose hos barn), ble det bestemt at de optimale egenskapene til kvalifiserte barn er de som nylig har fullført tuberkulosebehandling (se pkt. 4.1).

Når man innser at HIV-infiserte barn potensielt er mer sårbare sammenlignet med HIV-uinfiserte barn, kan man foreslå å inkludere HIV-negative barn som nylig har fullført TB-behandling. Ulempene med denne tilnærmingen er at man utsetter barn for to legemidler de ikke trenger (ingen direkte fordel av noen av legemidlene) sammenlignet med ett legemiddel (i den foreslåtte studien er det kun barn som får LPV/RTV som er kvalifisert). Videre kan legemiddelabsorpsjonen og metabolismen hos HIV-infiserte barn være forskjellig fra HIV-uinfiserte barn, et fenomen som er observert for tuberkulosemedisiner hos HIV-infiserte kontra HIV-negative voksne [37-40]. Av disse grunnene valgte vi å inkludere HIV-infeksjon som et kvalifikasjonskriterium.

Emnets konfidensialitet Data som samles inn for denne studien vil bli lagt inn i en konfidensiell database. Pasientene vil ikke bli tildelt et studienummer, alle data vil bli lagret og analysert med henvisning til studienummeret i stedet for til pasientnavnet. Studiespesifikke blodprøver vil også bli merket i henhold til studienummeret for å bevare anonymiteten. Det vil ikke være mulig å fastslå identiteten til pasientene ut fra informasjonen som holdes i databasen. Databasen vil være passordbeskyttet med tilgang begrenset til visse studiepersonell (hovedetterforskere A.V.R., T.M., H.M., G.M., studiesykepleier og relevante konsulenter. Alle dokumenter som er spesifikke for denne forskningen som knytter pasientopplysninger til studie-ID-kodenumre vil bli oppbevart sikkert i SA. Kun hovedetterforskere, studieleder og studiesykepleier vil ha tilgang til disse filene.

PUBLIKASJON AV FORSKNING OG FORSKNINGSFUNN Forskningsresultater vil bli formidlet på relevante lokale (sørafrikanske) og internasjonale møter, og publisert i lokale og/eller internasjonale medisinske tidsskrifter, etter behov.