Dawkowanie, bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny ryfabutyny u dzieci leczonych jednocześnie produktem Kaletra (RBT)

TŁO I UZASADNIENIE Epidemie HIV i gruźlicy w nieproporcjonalnym stopniu dotykają Afrykę Subsaharyjską i mają katastrofalny wpływ na ten region. Synergia między tymi patogenami doprowadziła do dramatycznego wzrostu zachorowań na gruźlicę, przy czym 58% przypadków gruźlicy u dorosłych w 2005 r. w Afryce Południowej było związanych z HIV [1]. Wpływ koinfekcji HIV na gruźlicę u dzieci nie został jeszcze dobrze zdefiniowany ze względu na niewystarczający nadzór i wyzwania diagnostyczne gruźlicy dziecięcej i HIV w warunkach ubogich w zasoby. Badania wykazały, że od 10 do 60% dzieci chorych na gruźlicę w Afryce Subsaharyjskiej jest jednocześnie zakażonych wirusem HIV [2-5]. Wykazano, że ryzyko rozpoznania gruźlicy wśród dzieci zakażonych wirusem HIV jest 8-krotnie większe niż wśród dzieci niezakażonych [6]. Ryzyko gruźlicy wśród dzieci zakażonych HIV jest związane ze stopniem niedoboru odporności, z 3-letnim ryzykiem rozwoju gruźlicy wśród dzieci z obniżoną odpornością (CD4<15%) wynoszącym 12 400/100 000, w porównaniu do 3 300/100 000 u mniej upośledzonych HIV- zarażonych dzieci [7]. Gruźlica u dzieci zakażonych HIV jest nie tylko przyczyną zachorowalności, ale także częstą przyczyną zgonów wśród dzieci zakażonych HIV [8].

Chociaż leczenie gruźlicy związanej z HIV jest skomplikowane ze względu na nakładające się działania toksyczne, duże obciążenie tabletkami i występowanie zapalnego zespołu rekonstytucji immunologicznej (IRIS), doświadczenia z równoczesnym leczeniem gruźlicy i HIV u dzieci są pozytywne, z dziećmi zakażonymi HIV z czynną gruźlicą którzy rozpoczynają ART mają podobne wyniki jak dzieci, które rozpoczęły ART z powodu diagnozy innej niż gruźlica [9].

Jednoczesne podawanie leków na gruźlicę i HIV wiąże się z istotnymi klinicznie i wysoce złożonymi interakcjami między lekami. Inhibitory proteazy (PI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) są substratami dla izoenzymów cytochromu P450 i P-glikoproteiny. Ryfampicyna (RIF), kluczowy składnik schematów leczenia gruźlicy, jest silnym induktorem wątrobowych i jelitowych izoenzymów cytochromu P450 oraz glikoproteiny P [10]. W wielu badaniach wykazano zmniejszone stężenia PI i NNRTI przy jednoczesnym podawaniu z ryfampicyną [11]. Stężenia efawirenzu (EFV), newirapiny (NVP) i LPV/RTV zmniejszają się odpowiednio aż o 22, 68 i 75% przy jednoczesnym podawaniu z RIF [12, 13]. Podczas gdy interakcja z EFV może nie mieć znaczenia klinicznego lub można ją przezwyciężyć poprzez zwiększenie dawki [12], badania z LPV/RTV nie były w stanie zapewnić pełnej pewności, że wyższe dawki LPV/RTV przezwyciężają indukcję enzymów przez RIF [14] .

W krajach ubogich w środki, większość dorosłych ze współistniejącym zakażeniem HIV i gruźlicą otrzymuje kombinację leczenia gruźlicy opartego na EFV i RIF. U dzieci poniżej 3 roku życia nie zaleca się stosowania EFV w leczeniu przeciwretrowirusowym. Wybór schematu ART u dzieci ze współistniejącym zakażeniem TB/HIV jest dodatkowo komplikowany przez ograniczone możliwości formowania leków pediatrycznych i/lub informacji o dawkowaniu. Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia rekomendacją leczenia pierwszego rzutu u dzieci ze współistniejącą gruźlicą i HIV jest potrójny schemat NRTI składający się z d4T lub AZT plus 3TC i ABC [15]. Alternatywnie można zastosować standardowy schemat pierwszego rzutu składający się z dwóch NRTI plus NVP. Oba te schematy są suboptymalne. Wykazano, że potrójny schemat NRTI ma suboptymalną siłę wirusologiczną [16], a schemat oparty na NVP jest problematyczny u dzieci narażonych na pojedynczą dawkę NVP w celu zapobiegania PMTCT, ponieważ u wielu z nich rozwinie się oporność [17].

W Afryce Południowej zalecanym schematem leczenia dzieci w wieku < 3 lat, które otrzymują jednocześnie leczenie gruźlicy, jest połączenie LPV/RTV z NRTI. Niedawne badanie wykazało, że ten schemat również skutkuje suboptymalnymi dawkami LPV/TRV, gdy jest podawany jednocześnie z RIF, i że nawet podwójna dawka LPV/RTV podawana jednocześnie z RIF nie zapewnia odpowiedniej ekspozycji LPV [18]. W innym badaniu oceniano super wzmocnioną LPV jako podejście alternatywne, stosując LPV/RTV z dodatkową RTV w celu wyrównania dawki LPV, ale to badanie zostało przerwane ze względów bezpieczeństwa [19].

Oczywiście istnieje pilna potrzeba opracowania bezpiecznego, skutecznego i wykonalnego leczenia skojarzonego dla małych dzieci z gruźlicą związaną z HIV. Ryfabutyna (RBT), antybiotyk o szerokim spektrum działania, szczególnie aktywny wobec pałeczek kwasoodpornych, jest ryfamycyną o ograniczonym potencjale indukcji CYP450, a tym samym minimalnym wpływie na stężenia NNRTI i PI, w tym LPV/RTV [20], jest zalecaną alternatywą w leczeniu gruźlicy w skojarzenie z ART opartym na PI u dorosłych [21]. Stwierdzono, że u dorosłych RBT jest równie bezpieczne i skuteczne jak RIF w leczeniu gruźlicy, z podobnym odsetkiem zdarzeń niepożądanych, wyleczenia i nawrotu gruźlicy pomiędzy RIF i RBT [22]. Informacje z randomizowanych badań klinicznych są jednak zdominowane przez osoby HIV-ujemne. Jedyne porównawcze randomizowane badania kliniczne u pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały, że zarówno RIF, jak i RBT są bezpieczne i skuteczne oraz wykazały szybszy eliminację prątków kwasoodpornych podczas stosowania RBT [23]. Dowody z obserwacyjnych badań kohortowych obejmujących pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych ART nie wskazują na gorsze działanie ryfabutyny, ale są mniej rygorystyczne. Do chwili obecnej nie ma opublikowanych badań skuteczności RBT w połączeniu z tymi wzmocnionymi PI. Ponadto doświadczenie kliniczne z RBT w przypadku gruźlicy w warunkach ograniczonych zasobów jest ograniczone, zwłaszcza w kontekście PI [24].

W marcu 2009 r. ryfabutyna (RBT) została dodana do listy leków podstawowych WHO w celu zastąpienia RIF w leczeniu gruźlicy u pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych terapią przeciwretrowirusową zawierającą PI wzmocnioną RTV [25]. Umieszczenie RBT na liście podstawowych leków było ważnym pierwszym krokiem w kierunku zwiększenia dostępności RBT do użytku na dużą skalę po przystępnej cenie w warunkach ograniczonych zasobów. Wysoki koszt RBT w porównaniu z RIF sprawił jednak, że był on niedostępny dla programów kontroli gruźlicy w warunkach ograniczonych zasobów. W sierpniu 2009 roku Fundacja Clintona ogłosiła porozumienie cenowe z firmą Pfizer w celu obniżenia ceny RBT na rynkach wschodzących o 60%, do 1 dolara za dawkę 150 mg. Inicjatywa ta znacznie poprawiła perspektywy wykorzystania RBT w podejściu zdrowia publicznego do jednoczesnego leczenia gruźlicy i HIV w krajach rozwijających się.

Główną przeszkodą w stosowaniu RBT w leczeniu skojarzonym gruźlicy i HIV u dzieci jest brak danych (dawkowanie, bezpieczeństwo i skuteczność) na temat stosowania RBT w leczeniu gruźlicy u dzieci. Do tej pory dawkowanie RBT było dostępne tylko w leczeniu Mycobacterium Avium Complex (MAC) u dzieci. Właściwe dawkowanie RBT w skojarzeniu z LPV/TRV ART jest niezbędne, aby zapobiec niepowodzeniu terapii i powstawaniu lekoopornych szczepów gruźlicy i HIV.

Zaproponowana ocena optymalnej strategii dawkowania, profilu farmakokinetycznego i bezpieczeństwa ryfabutyny podawanej jednocześnie z LPV/RTV u małych dzieci (w wieku < 5 lat) będzie kluczowym krokiem w kierunku poprawy leczenia gruźlicy/HIV u tych dzieci. Dostępność bezpiecznego i skutecznego schematu leczenia gruźlicy u małych dzieci zakażonych wirusem HIV jest bardzo ważna, zwłaszcza w świetle wyników badania Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER), które wskazują, że niemowlęta zakażone wirusem HIV powinny być leczone ART jak najwcześniej (w pierwszych miesiącach życia), ponieważ radykalnie zmniejsza to ryzyko przedwczesnej śmierci [26].

HIPOTEZA I CELE BADAŃ

Hipoteza Stawiamy hipotezę, że istnieje klinicznie istotna interakcja między ryfabutyną (RBT) a lopinawirem/rytonawirem (LPV/RTV) u małych dzieci (w wieku < 5 lat), tak że należy opracować dawkowanie ryfabutyny w przypadku jednoczesnego podawania RBT i LPV/RTV

Główny cel Ocena dawkowania, profilu farmakokinetycznego i bezpieczeństwa ryfabutyny podawanej jednocześnie z LPV/RTV przez 14 dni u dzieci zakażonych wirusem HIV w wieku < 5 lat.

PROCEDURY BADAWCZE Podawanie ryfabutyny, formulacja i przygotowanie Ryfabutyna (RBT) będzie podawana w dawce 5 mg/kg trzy razy w tygodniu przez okres 14 dni u 10 dzieci. Wszystkie sześć dawek RBT zostanie podjętych pod bezpośrednią obserwacją, w domu podmiotu (w społeczności DOT). Ilość wydanego i zwróconego leku również zostanie odnotowana przez aptekę. Karta dzienniczka zostanie dostarczona wszystkim rodzicom i opiekunom w celu odnotowania podawania dawek (przestrzegania) wszystkich innych leków w trakcie badania.

RBT zostanie złożony w szpitalu Baragwanath przy użyciu 150 mg kapsułek Mycobutin. Zawiesina ryfabutyny zostanie dostarczona w ramach badania jako zapas na 14 dni. Chociaż obecnie nie ma dostępnej na rynku postaci dawkowania RBT do stosowania u dzieci, ryfabutyna została sporządzona w postaci zawiesiny do łatwego stosowania u dzieci i stwierdzono, że jest stabilna przez 12 tygodni w temperaturze od 4 do 40°C [27].

Ponieważ przewidujemy minimalną zmianę ekspozycji LPV po dodaniu RBT (stosunek AUC samego LPV+RBT/LPV wynosi 1,17, 90% CI 1,04-1,31) [28] dawka LPV/RTV nie ulegnie zmianie podczas jednoczesnego podawania z RBT.

Uzasadnienie dawki początkowej Nie ma danych farmakokinetycznych u dzieci dotyczących stosowania RBT samodzielnie lub w połączeniu z LPV/RTV. Ponadto nie ma danych dotyczących skuteczności stosowania RBT w leczeniu gruźlicy u dzieci. Istnieje bezpieczeństwo i skuteczność stosowania RBT w leczeniu infekcji Mycobacterium Avium Complex (MAC).

Początkowa dawka RBT wynosząca 5 mg/kg trzy razy w tygodniu została ustalona na podstawie przeglądu dostępnych danych dotyczących dzieci i dorosłych (patrz szczegóły poniżej) i odpowiada zalecanej dawce 150 mg/kg trzy razy w tygodniu u dorosłych. Ponieważ nie ma bezpośrednich korzyści u uczestniczących dzieci, opowiadamy się za konserwatywnym, bezpiecznym podejściem i nie będziemy zwiększać docelowych stężeń RBT, nawet jeśli zalecenia dotyczące dawki dla dorosłych wzrosną w przyszłości (co może się zdarzyć na podstawie wstępnych wyników przedstawionych przez Boulanger i wsp.) [29].

Dane dotyczące dorosłych

• U dorosłych zalecana dawka RBT podawana razem z LPV/RTV wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu, co stanowi połowę dawki przy połowie częstotliwości w porównaniu z podawaniem RBT bez LPV/RTV [21, 28].
• Dane dotyczące dorosłych wykazały, że rozwój nabytej oporności na ryfamycynę jest bardziej prawdopodobny u osób z AUC 3,0 (1,9-4,5). [średnia (95% CI)] w porównaniu z tymi z AUC 5,2 (4,6-5,8) [średnia (95% CI)] [30].

Dane u dzieci

• Wytyczne USPHS/IDSA sugerują podawanie dzieciom RBT w dawce 5 mg/kg raz na dobę w celu zapobiegania zakażeniu MAC bez jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy oraz stosowanie połowy tej dawki w przypadku łączenia ryfabutyny z PI.
• Dawka w leczeniu MAC u dzieci wynosi 18,5 mg/kg (wiek ≤1 rok) i 8,6 mg/kg (wiek 2-10 lat), maksymalnie 300 mg [31].
• Minimalne stężenie hamujące jest wyższe dla Mycobacterium Avium Complex (MAC), więc leczenie gruźlicy w oparciu o dawkowanie MAC powinno być wystarczające.
• Dawka RBT wynosząca 5 mg/kg trzy razy w tygodniu przez dwa tygodnie spowoduje minimalną toksyczność u dzieci, ponieważ toksyczność obserwowano w populacjach, które stosowały znacznie wyższe dawki (średnio 9,2 mg/kg) i przez znacznie dłuższy czas (średnio 27 tygodni). ) (Smith).
• Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia MAC u dzieci są skąpe. Ryzyko odkładania się złogów w rogówce zwiększa się przy dłuższym stosowaniu RBT [32], zwłaszcza po 14 miesiącach leczenia, czyli znacznie dłużej niż standardowe 6-miesięczne leczenie gruźlicy.
• „Istnieje nieliniowa zależność między prześwitem a rozmiarem. Model liniowy na kilogram, oparty na wartościach dla dorosłych, zaniża klirens, a co za tym idzie, dawkę podtrzymującą u dzieci. Ustalone ramy naukowe wspierają allometryczny model wagi ze współczynnikiem 0,75 dla klirensu i 1 dla objętości” [33]. Odpowiada to w przybliżeniu dwukrotnemu klirensowi, a co za tym idzie dwukrotności wymaganej dawki na kilogram u dzieci w wieku około 2 lat (zakres: 1-5 lat) [34].

Analizy okresowe w celu oceny potrzeby dostosowania dawki Tymczasowa analiza danych farmakokinetycznych zostanie przeprowadzona po zakończeniu działań badawczych u 10 dzieci lub po wystąpieniu SAE, co do którego ustalono, że ma związek z RBT, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. SAE zostanie zdefiniowane jako wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3 lub 4, rozwój zapalenia błony naczyniowej oka, hospitalizacja lub zgon. Każdy SAE zostanie oceniony przez komisję składającą się z trzech recenzentów zewnętrznych: dr Marka Cottona i dr Briana Eleya, pediatrów zajmujących się chorobami zakaźnymi w Cape Town, SA, oraz dr Eda Caparelli, farmakologa z USA. Jeśli komisja zdecyduje, że SAE nie ma związku z RBT, zapisy będą kontynuowane do czasu zapisania 10 dzieci lub wystąpienia drugiego SAE. Jeśli SAE zostanie uznane za związane z RBT, analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona przed zakończeniem działań badawczych u 10 dzieci. Dzieci, u których rozpoczęto podawanie badanego leku, będą kontynuować podawanie wszystkich 6 dawek, chyba że komisja zdecyduje, że należy wstrzymać podawanie całego leku. Oficer programowy NIH (Carol Worrell) zostanie poinformowany o każdym SAE i decyzji podjętej przez komisję.

Na podstawie tymczasowej analizy danych farmakokinetycznych zostanie podjęta decyzja o dawce i odstępach między kolejnymi dawkami u kolejnych dzieci oraz o ostatecznej wielkości próby (określonej na podstawie zmienności obserwowanej u pierwszych 10 dzieci). Wielkość próby będzie miała na celu uzyskanie wystarczającej precyzji dawki, która osiąga średnią geometryczną AUC (0-48 h) u dzieci 5-6 mg.h/l, zbliżoną do AUC (0-48h) skutecznej ryfabutyny u dorosłych [30] i zbliżone do AUC RBN przy stosowaniu samodzielnie w dawce 300 mg/d u dorosłych [35].

Pobieranie próbek farmakokinetycznych i ocena bezpieczeństwa Pobieranie próbek farmakokinetycznych będzie się składać z jednej intensywnej oceny farmakokinetycznej stężeń RBT w osoczu w stanie stacjonarnym, 25-o-dezacetylo-RBT (desRBT, najważniejszy aktywny metabolit RBT) i LPV po 14 dniach jednoczesnego podawania z pobieraniem próbek w 0, 2, 4 i 9 godzin dla LPV oraz 0, 2, 4, 9, 24 i 48 godzin dla RBT i desRBT. W celu wykonania testów LPV, RBT i desRBT w osoczu należy pobrać łącznie 1,5 ml pełnej krwi.

Ocena bezpieczeństwa (w tym badanie kliniczne, test czynności wątroby (AlAT) i pełna morfologia krwi) zostanie przeprowadzona podczas badania przesiewowego, podczas pierwszej zaplanowanej wizyty (w ciągu 2 do 4 tygodni od ostatniego podania RBT) oraz w dowolnym momencie, gdy dziecko zgłosi się z oznaki objawów możliwej toksyczności związanej z RBT.

Leki towarzyszące Podczas badania niedozwolone są leki przeciwretrowirusowe inne niż LPV/RTV i NRTI, ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, steroidy, inne induktory inhibitorów cytochromu P450 i enzymu PGP system. (zob załącznik) Wszelkie dodatkowe leki wymagane w okresie badania powinny być zatwierdzone przez członka zespołu badawczego.

OCENY LABORATORYJNE Przetwarzanie próbek krwi obwodowej Próbki krwi pełnej o objętości 1,5 ml zostaną pobrane do probówek z heparyną litową, odwirowane w temperaturze 4°C przy 2600 obr./min przez 10 min; usunięto plazmę; wysyłane i przechowywane w temperaturze -70 stopni C do przyszłych analiz w laboratorium dr Maartensa z Uniwersytetu w Kapsztadzie.

Stężenia LPV będą oznaczane ilościowo za pomocą zwalidowanej metody chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) z wykorzystaniem modyfikacji metody autorstwa Chi J i wsp. [36]. Krzywa kalibracji jest liniowa w zakresie 0,05–20 mg/ Ł. Każda próbka z wynikiem LPV powyżej 20 mg/l zostanie rozcieńczona osoczem wolnym od leku i poddana ponownej analizie. Dolna granica oznaczalności (LLOQ) testu LPV wynosi 0,05 mg/l. Wszelkie próbki o stężeniu LPV poniżej LLOQ będą zgłaszane jako <0,05 mg/l i traktowane jako 0 mg/l w analizie. Dokładność testu LPV wahała się od 94,3 do 103,0%. Precyzja śróddzienna i międzydniowa wahały się odpowiednio od 0,14 do 4,72% i od 1,61 do 4,22%.

Testy dla RBT i jego aktywnego metabolitu 25-o-dezacetylo-RBT zostały opracowane na podstawie LC-MS/MS. Zwalidowany zakres stężeń zarówno dla RBT, jak i 25-o-dezacetylo-RBT wynosi 5-500 ng/ml (=0,005 do 0,5 mg/l).

Badania przesiewowe i oceny laboratoryjne dotyczące bezpieczeństwa Oceny laboratoryjne przeprowadzane podczas badania przesiewowego i wymagane ze względu na toksyczność podczas badania zostaną przeprowadzone w laboratorium NHLS.

KWESTIE ZARZĄDZANIA KLINICZNEGO

Toksyczność Pacjenci mogą doświadczać toksyczności i skutków ubocznych, takich jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, toksyczność wątroby lub neutropenia. Wszystkie toksyczności są rzadkie przy dawce zastosowanej w badaniu, odwracalne po przerwaniu RBT i zostały opisane tylko u dzieci otrzymujących RBT przez kilka miesięcy.

Aby maksymalnie ograniczyć potencjalne ryzyko wystąpienia toksyczności, będziemy:

• dokładnie badaj dzieci pod kątem istniejących wcześniej schorzeń, które mogą zwiększać ryzyko toksyczności (patrz kryteria kwalifikacyjne)
• Należy dokładnie monitorować bezpieczeństwo kliniczne i laboratoryjne oraz stosować system klasyfikacji DAIDS/IMPAACT do oceny toksyczności.
• Wszystkie SAE (zgon, hospitalizacja, AE stopnia 3 lub 4) powinny zostać zweryfikowane przez niezależną komisję ds. bezpieczeństwa (patrz sekcja 5.1.2). Rejestracja zostanie wstrzymana, dopóki komisja nie zdecyduje, czy SAE ma związek z RBT, czy nie.

KRYTERIA PRZERWANIA

- Przedwczesne przerwanie badania Każde dziecko, u którego wystąpi wysypka lub SAE (nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3 lub 4, rozwój zapalenia błony naczyniowej oka lub hospitalizacja) zostanie przerwane z badania.

UWAGI STATYSTYCZNE

Punkty końcowe Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest dawka RBT z wypadkową wartością AUC 4,5-6,0 mcg/ml w połączeniu z LPV/RTV u dzieci w wieku < 3 lat.

Stratyfikacja Jeśli pozwala na to wielkość próby i cechy pacjenta, analiza zostanie podzielona na warstwy według wieku i stanu odżywienia (waga dla wieku z punktacja ≤ lub > minus 3).

Wielkość próby i naliczanie Szacujemy, że wielkość próby 10 dzieci dostarczy informacji na temat zmienności parametru AUC u dzieci, wystarczających do obliczenia ostatecznej wielkości próby w czasie analizy pośredniej. Szacujemy, że ostateczna wielkość próby 30-40 pozwoli na pobranie wystarczającej liczby próbek w celu przeprowadzenia modelowania PK (210 punktów czasowych danych) i analizy stratyfikacji według wieku i stanu odżywienia.

Analizy Dane dotyczące stężeń LPV/RTV i RBT zostaną przeanalizowane przy użyciu standardowego oprogramowania WinNonLin Pro w celu określenia parametrów PK. Ekspozycja na lek zostanie oceniona przy użyciu AUC0-24h i AUC0-48hr dla RBT i desRBT oraz AUC0-12hr dla LPV. Ocenimy również C0hr, Cmax, Tmax i klirens doustny (CL/F) dla RBT, desRBT i LPV. AUC zostanie określone przy użyciu reguły trapezów. Aby przeanalizować czynniki związane z poziomami RBT w surowicy, przeprowadzimy analizę kowariancji (ANCOVA), z AUC0-24hr ryfabutyny dostosowanym do dawki leku jako zmienną zależną oraz cechami demograficznymi, klinicznymi, antropometrycznymi, żywieniowymi i laboratoryjnymi jako zmiennymi niezależnymi. W końcowej analizie populacyjne modele farmakokinetyczne dla RBT i desRBT zostaną wygenerowane przy użyciu nieliniowych metod efektów mieszanych. Modele te zostaną wykorzystane do symulacji dawek RBT wymaganych dla celów farmakokinetycznych, umożliwiając w ten sposób zalecenia dotyczące dawek w subpopulacjach oraz symulację zmieniających się docelowych ekspozycji na RBT. Dane zostaną również wykorzystane do walidacji populacyjnych modeli RBT zbudowanych na danych z innych źródeł

PODMIOTY LUDZKIE Przegląd Institutional Review Board (IRB), rekrutacja i świadoma zgoda Badanie zostanie poddane przeglądowi przez Institutional Review Board Uniwersytetu Karoliny Północnej w Chapel Hill, Uniwersytetu Witwatersrand i Uniwersytetu w Kapsztadzie. Przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań badawczych konieczne będzie zatwierdzenie badania.

Badanie zostanie również przedłożone Radzie Kontroli Leków Republiki Południowej Afryki w celu przeglądu i zatwierdzenia.

Potencjalni pacjenci zostaną zidentyfikowani podczas rutynowych wizyt w klinice. Pracownik służby zdrowia odpowiedzialny za opiekę nad dzieckiem krótko wyjaśni badanie rodzicom lub opiekunom prawnym dzieci spełniających wymagania kwalifikacyjne. Zainteresowani opiekunowie zostaną skierowani do pielęgniarki prowadzącej badanie w celu uzyskania świadomej zgody. Świadoma zgoda będzie zawierać opis celu badania, procedur, których należy przestrzegać, oraz ryzyko i korzyści wynikające z udziału. W przypadku, gdy opiekun osoby badanej nie potrafi czytać, zgoda ta zostanie wyrażona ustnie w języku ojczystym osoby badanej. Wszystkie procedury świadomej zgody zostaną przeprowadzone przez przeszkolony personel badawczy w prywatnej sali egzaminacyjnej, aby zapewnić prywatność. Kopia zgody zostanie przekazana podmiotowi.

Ogólne zagadnienia projektowe Badanie nowych schematów leczenia u dzieci jest ważne, ale wiąże się z kilkoma wyzwaniami etycznymi. Zespół badawczy (i recenzenci NIH) ocenili kilka podejść do badania RBT PK u dzieci zakażonych wirusem HIV wymagających jednoczesnego leczenia ART i gruźlicy.

Dzieci mogą odnieść bezpośrednią korzyść z otrzymywania RBT, jeśli potrzebują leczenia gruźlicy, tj. dzieci zakażonych wirusem HIV, u których zdiagnozowano aktywną gruźlicę. Włączenie tych dzieci do badania mającego na celu ustalenie dawki RBT stwarza jednak możliwość niespełniającego norm leczenia gruźlicy, co stanowi ryzyko, którego nie można obronić.

Aby zmniejszyć ryzyko narażenia na niespełniające standardów leczenie gruźlicy, można monitorować leki w czasie rzeczywistym. Niestety, monitorowanie leków w czasie rzeczywistym nadal wymaga co najmniej jednego tygodnia, co nadal stwarza niedopuszczalne ryzyko leczenia gruźlicy u tych dzieci w tym okresie czasu. Biorąc pod uwagę, że gruźlica wiąże się ze znacznym ryzykiem zgonu u dzieci zakażonych wirusem HIV, ryzyko to jest nie do zaakceptowania.

Po kilku rundach dyskusji grupa ekspertów zdecydowała, że ​​RBT PK należy badać tylko u „zdrowych dzieci”, tj. dzieci wolnych od gruźlicy. Ze względu na trudność w wykluczeniu aktywnej gruźlicy u dzieci (pobranie materiału z układu oddechowego u małych dzieci jest trudne, a nawet w przypadku powodzenia, wydajność bakteriologiczna jest niska ze względu na paucybałteryjny charakter gruźlicy u dzieci) zdecydowano, że optymalna charakterystyka kwalifikujących się dzieci to te, które niedawno pomyślnie ukończyły leczenie gruźlicy (patrz punkt 4.1).

Zdając sobie sprawę, że dzieci zakażone wirusem HIV są potencjalnie bardziej narażone w porównaniu z dziećmi niezakażonymi wirusem HIV, można by zasugerować uwzględnienie dzieci seronegatywnych, które niedawno ukończyły leczenie gruźlicy. Wadą tego podejścia jest to, że naraża się dzieci na dwa leki, których nie potrzebują (brak bezpośredniej korzyści z żadnego z leków) w porównaniu z jednym lekiem (w proponowanym badaniu kwalifikują się tylko dzieci otrzymujące LPV / RTV). Co więcej, wchłanianie i metabolizm leku u dzieci zakażonych HIV może różnić się od tego u dzieci niezakażonych HIV, co zaobserwowano w przypadku leków przeciwgruźliczych u dorosłych zakażonych wirusem HIV w porównaniu z osobami niezakażonymi wirusem HIV [37-40]. Z tych powodów zdecydowaliśmy się uwzględnić zakażenie wirusem HIV jako kryterium kwalifikacyjne.

Poufność podmiotu Dane zebrane w ramach tego badania zostaną wprowadzone do poufnej bazy danych. Pacjentom nie zostanie nadany numer badania, wszystkie dane będą przechowywane i analizowane w odniesieniu do numeru badania, a nie nazwiska pacjenta. Próbki krwi specyficzne dla danego badania zostaną również oznaczone zgodnie z numerem badania w celu zachowania anonimowości. Nie będzie możliwe ustalenie tożsamości pacjentów na podstawie informacji przechowywanych w bazie danych. Baza danych będzie chroniona hasłem, a dostęp będzie ograniczony do określonego personelu badawczego (główni badacze AVR, T.M., H.M., G.M., pielęgniarka badająca i odpowiedni konsultanci. Wszystkie dokumenty dotyczące tego badania łączące dane osobowe pacjentów z numerami identyfikacyjnymi badania będą bezpiecznie przechowywane w SA. Tylko główny badacz, kierownik badania i pielęgniarka będą mieli dostęp do tych plików.

PUBLIKACJA BADAŃ I WYNIKÓW BADAŃ Wyniki badań będą rozpowszechniane na odpowiednich lokalnych (południowoafrykańskich) i międzynarodowych spotkaniach oraz publikowane, odpowiednio, w lokalnych i/lub międzynarodowych czasopismach medycznych.