Dosagem, segurança e perfil farmacocinético da rifabutina em crianças recebendo tratamento concomitante com Kaletra (RBT)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO As epidemias de HIV e TB afetam desproporcionalmente a África subsaariana e têm tido um impacto catastrófico na região. A sinergia entre esses patógenos resultou em aumentos dramáticos na incidência de tuberculose, com 58% dos casos de tuberculose em adultos em 2005 na África do Sul sendo associados ao HIV [1]. O impacto da co-infecção por HIV na TB em crianças ainda não foi bem definido devido à vigilância inadequada e aos desafios diagnósticos de TB pediátrica e HIV em locais com poucos recursos. Estudos demonstraram que entre 10 e 60% das crianças com TB na África subsaariana estão co-infectadas com HIV [2-5]. O risco de diagnosticar TB entre crianças infectadas pelo HIV mostrou ser 8 vezes maior entre as crianças infectadas pelo HIV do que entre as crianças não infectadas pelo HIV [6]. O risco de TB entre crianças infectadas pelo HIV está associado ao grau de imunodeficiência, com um risco de 3 anos de desenvolver TB entre crianças imunocomprometidas (CD4 <15%) de 12.400/100.000, em comparação com 3.300/100.000 em menos imunocomprometidos HIV- crianças infectadas [7]. A tuberculose em crianças infectadas pelo HIV não é apenas uma causa de morbidade, mas também é uma causa frequente de morte entre crianças infectadas pelo HIV [8].

Embora o tratamento da TB associada ao HIV seja complicado por toxicidades sobrepostas, alta carga de comprimidos e ocorrência de síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIRI), as experiências de tratamento concomitante de TB e HIV em crianças são positivas, com crianças infectadas pelo HIV com TB ativa que iniciam o TARV tendo resultados semelhantes aos das crianças que iniciaram o TARV para um diagnóstico não-TB [9].

A coadministração de medicamentos para TB e HIV está associada a interações medicamentosas clinicamente significativas e altamente complexas. Inibidores de protease (IPs) e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs) são substratos para isoenzimas do citocromo P450 e glicoproteína-P. A rifampicina (RIF), um componente chave dos regimes de tratamento da TB, é um potente indutor das isoenzimas hepáticas e intestinais do citocromo P450 e da glicoproteína P [10]. Vários estudos demonstraram concentrações diminuídas de IPs e NNRTIs quando coadministrados com rifampicina [11]. As concentrações de Efavirenz (EFV), nevirapina (NVP) e LPV/RTV diminuem em até 22, 68 e 75%, respectivamente, quando coadministrados com RIF [12, 13]. Embora a interação com EFV possa não ser clinicamente importante ou possa ser superada pelo aumento da dose [12], as investigações com LPV/RTV não foram capazes de fornecer total confiança de que doses mais altas de LPV/RTV superam a indução de enzimas por RIF [14] .

Em países com poucos recursos, a maioria dos adultos com co-infecção HIV/TB recebe uma combinação de TARV baseada em EFV e tratamento de TB baseado em RIF. Em crianças com menos de 3 anos de idade, o EFV não é recomendado para o tratamento antirretroviral. A escolha do regime de TARV em crianças coinfectadas com TB/HIV é ainda mais complicada pelas opções limitadas de formulações de medicamentos pediátricos e/ou informações de dosagem. De acordo com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde, a recomendação de tratamento de primeira linha para crianças com tuberculose e co-infecção por HIV é um esquema triplo de NRTI consistindo de d4T ou AZT mais 3TC e ABC [15]. Alternativamente, pode ser usado o regime padrão de primeira linha de dois NRTIs mais NVP. Ambos os regimes são subótimos. Foi demonstrado que o regime triplo de NRTI tem potência virológica abaixo do ideal [16], e o regime baseado em NVP é problemático em crianças expostas a dose única de NVP para prevenção de PMTCT, pois muitas delas desenvolverão resistência [17].

Na África do Sul, o esquema recomendado para crianças < 3 anos de idade que recebem tratamento concomitante para TB é a combinação de LPV/RTV com NRTIs. Um estudo recente demonstrou que esse regime também resulta em doses subótimas de LPV/TRV quando administrado concomitantemente com RIF, e que mesmo uma dose dupla de LPV/RTV administrada concomitantemente com RIF não fornece exposições adequadas ao LPV [18] . Outro estudo avaliou o LPV superpotencializado como uma abordagem alternativa, usando LPV/RTV com RTV extra para igualar a dose de LPV, mas este estudo foi interrompido devido a questões de segurança [19].

Claramente, há uma necessidade urgente de um tratamento combinado seguro, eficaz e viável para crianças pequenas com TB associada ao HIV. A rifabutina (RBT), um antibiótico de amplo espectro particularmente ativo em bacilos ácido-resistentes, é uma rifamicina com potencial de indução CYP450 limitado e, portanto, efeito mínimo nas concentrações de NNRTIs e IPs, incluindo LPV/RTV [20], é uma alternativa recomendada para tratar TB em combinação com ART baseado em PI em adultos [21]. Em adultos, o RBT demonstrou ser igualmente seguro e eficaz como RIF para o tratamento de TB, com taxas semelhantes de eventos adversos, cura e recaída de TB entre RIF e RBT [22]. As informações dos ensaios clínicos randomizados são, no entanto, dominadas por indivíduos HIV negativos. Os únicos ensaios clínicos randomizados comparativos em pacientes HIV positivos concluíram que RIF e RBT são seguros e eficazes e demonstraram eliminação mais rápida de bacilos ácido-resistentes ao usar RBT [23]. A evidência de estudos observacionais de coorte incluindo pacientes infectados pelo HIV tratados com TARV não aponta para um desempenho inferior da rifabutina, mas é menos rigorosa. Até o momento, não há estudos de eficácia publicados de RBT em combinação com esses IPs potencializados. Além disso, a experiência clínica com RBT para TB em ambientes com recursos limitados é limitada, especialmente no contexto dos PIs [24].

Em março de 2009, a rifabutina (RBT) foi adicionada à lista de medicamentos essenciais da OMS para substituir o RIF no tratamento da tuberculose em pacientes infectados pelo HIV tratados com terapia antirretroviral contendo IP reforçado com RTV [25]. Listar o RBT na lista de medicamentos essenciais foi um primeiro passo importante para aumentar a disponibilidade do RBT para uso em larga escala a um custo acessível em ambientes com recursos limitados. No entanto, o alto custo do RBT quando comparado ao RIF tornou-o inacessível aos programas de controle da tuberculose em locais com recursos limitados. Em agosto de 2009, a Fundação Clinton anunciou um acordo de preço com a Pfizer para reduzir o preço do RBT nos mercados emergentes em 60%, para US$ 1 por dose de 150 mg. Esta iniciativa melhorou muito a perspectiva de usar RBT em uma abordagem de saúde pública para co-tratamento de TB e HIV em países em desenvolvimento.

O principal obstáculo remanescente para o uso de RBT para tratamento concomitante de TB e HIV em crianças é a falta de dados (dosagem, segurança e eficácia) sobre o uso de RBT para tratamento de TB em crianças. Até agora, a dosagem para RBT está disponível apenas para tratar o Mycobacterium Avium Complex (MAC) em crianças. A dosagem adequada de RBT em combinação com LPV/TRV ART é essencial para evitar a falha da terapia e o aumento de cepas de TB e HIV resistentes a medicamentos.

A avaliação proposta da estratégia de dosagem ideal, perfil farmacocinético e segurança da rifabutina quando administrada concomitantemente com LPV/RTV em crianças pequenas (idade < 5 anos) será um passo crítico para o melhor manejo da TB/HIV nessas crianças. A disponibilidade de um regime de tratamento seguro e eficaz para crianças jovens co-infectadas pelo HIV com TB é altamente importante, especialmente à luz dos resultados do estudo Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER), que indica que os bebês infectados pelo HIV devem ser tratados com ART o mais cedo possível (nos primeiros meses de vida), pois isso diminui drasticamente o risco de morte precoce [26].

HIPÓTESE E OBJETIVOS DO ESTUDO

Hipótese Nossa hipótese é que existe uma interação medicamentosa clinicamente significativa entre rifabutina (RBT) e lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) em crianças pequenas (idade < 5 anos), de modo que a dosagem de rifabutina para administração concomitante de RBT e LPV/RTV precisa ser desenvolvida

Objetivo primário Avaliar a dosagem, o perfil farmacocinético e a segurança da rifabutina quando administrada concomitantemente com LPV/RTV por 14 dias em crianças infectadas pelo HIV < 5 anos de idade.

PROCEDIMENTOS DO ESTUDO Administração, formulação e preparação da rifabutina Rifabutina (RBT) será administrada na dose de 5mg/kg três vezes por semana por um período de 14 dias em 10 crianças. Todas as seis dosagens de RBT serão tomadas sob observação direta, testemunhada na casa do sujeito (DOT baseado na comunidade). A quantidade de medicamentos dispensados ​​e devolvidos também será registrada pela farmácia. Um cartão diário será fornecido a todos os pais e responsáveis ​​para registrar a administração da dosagem (adesão) de todos os outros medicamentos ao longo do estudo.

O RBT será composto no hospital de Baragwanath usando cápsulas de 150 mg de Mycobutin. A suspensão de rifabutina será fornecida pelo estudo como um suprimento de 14 dias. Embora atualmente não haja forma de dosagem de RBT comercialmente disponível para uso em crianças, a rifabutina foi composta como uma suspensão para fácil uso em crianças e foi considerada estável por 12 semanas entre 4 e 40 °C [27].

Uma vez que prevemos uma mudança mínima nas exposições ao LPV com a adição de RBT (a razão AUC de LPV+RBT/LPV sozinha é de 1,17, 90% CI 1,04-1,31) [28], a dose de LPV/RTV não será alterada durante a coadministração com RBT.

Justificativa da Dose Inicial Não há dados farmacocinéticos em crianças para uso de RBT isoladamente ou em combinação com LPV/RTV. Além disso, não há dados de eficácia para o uso de RBT para tratar TB em crianças. Existem segurança e eficácia para o uso de RBT no tratamento de infecções por Mycobacterium Avium Complex (MAC).

A dose inicial de RBT de 5 mg/kg três vezes por semana é baseada em uma revisão dos dados pediátricos e adultos disponíveis (ver detalhes abaixo) e corresponde à dose recomendada de 150 mg/kg 3 vezes por semana em adultos. Como não há benefício direto nas crianças participantes, optamos por uma abordagem conservadora e segura e não iremos ajustar as concentrações-alvo de RBT para cima, mesmo que a recomendação de dose para adultos aumente no futuro (o que pode acontecer com base nos resultados preliminares apresentados por Boulanger et al) [29].

Dados em Adultos

• Em adultos, a dose recomendada para RBT quando administrado em conjunto com LPV/RTV é de 150 mg 3 vezes por semana, que é metade da dose na metade da frequência em comparação com a administração de RBT sem LPV/RTV [21, 28].
• Dados em adultos demonstraram que o desenvolvimento de resistência adquirida à rifamicina é mais provável naqueles com AUC 3,0 (1,9-4,5) [média (95% CI)] em comparação com aqueles com AUC 5,2 (4,6-5,8) [média (IC 95%)] [30].

Dados em Crianças

• As diretrizes do USPHS/IDSA sugerem RBT 5mg/kg QD em crianças para prevenir infecção por MAC sem inibidores de protease concomitantes, e usar metade dessa dose ao combinar rifabutina com IPs.
• A dose para tratamento com MAC em crianças é de 18,5 mg/kg (idade ≤ 1 ano) e 8,6 mg/kg (idade 2-10 anos), com máximo de 300 mg [31].
• A concentração inibitória mínima é maior para o Complexo Mycobacterium Avium (MAC), portanto, o tratamento da TB com base na dosagem de MAC deve ser suficiente.
• Uma dose de RBT de 5 mg/kg três vezes por semana durante duas semanas causará toxicidade mínima em crianças, pois a toxicidade foi observada em populações que usaram doses muito mais altas (média de 9,2 mg/kg) e por um período muito mais longo (média de 27 semanas ) (Smith).
• Dados de segurança e eficácia no tratamento de MAC em crianças são escassos. O risco de depósitos na córnea aumenta com a administração prolongada de RBT [32], especialmente após 14 meses de tratamento, que é muito mais longo do que o tratamento padrão de 6 meses para TB.
• "Existe uma relação não linear entre folga e tamanho. O modelo linear por quilograma, baseado em valores de adultos, subestima a depuração e, conseqüentemente, a dose de manutenção em crianças. Uma estrutura científica estabelecida apóia um modelo de base alométrica para peso com um coeficiente de 0,75 para depuração e 1 para volume" [33]. Isso corresponde aproximadamente ao dobro da depuração e, consequentemente, ao dobro da necessidade de dose por quilograma em crianças de cerca de 2 anos de idade (intervalo: 1-5 anos) [34].

Análises interinas para avaliar a necessidade de ajuste de dose Uma análise interina dos dados PK será realizada após a conclusão das atividades do estudo em 10 crianças ou a ocorrência de um SAE determinado como relacionado ao RBT, o que ocorrer primeiro. Um SAE será definido como qualquer anormalidade laboratorial de grau 3 ou 4, desenvolvimento de uveíte, hospitalização ou morte. Cada SAE será revisado por um comitê formado por três revisores externos: Dr. Mark Cotton e Dr. Brian Eley, pediatras de doenças infecciosas na Cidade do Cabo, SA, e Dr. Ed Caparelli, farmacologista baseado nos EUA. Se o comitê decidir que o SAE não está relacionado ao RBT, a inscrição continuará até que 10 crianças sejam matriculadas ou ocorra um segundo SAE. Se o SAE for considerado relacionado ao RBT, a análise intermediária será realizada antes da conclusão das atividades do estudo em 10 crianças. As crianças nas quais o medicamento do estudo foi iniciado continuarão a administração de todas as 6 doses, a menos que o comitê decida que toda a administração do medicamento precisa ser interrompida. A oficial de programa do NIH (Carol Worrell) será informada de cada SAE e da decisão tomada pelo comitê.

Com base na análise interina dos dados farmacocinéticos, será tomada uma decisão sobre a dose e o intervalo de dosagem nas crianças subsequentes e o tamanho final da amostra (determinado com base na variabilidade observada nas primeiras 10 crianças). O tamanho da amostra visará ter precisão suficiente da dose que atinge uma AUC média geométrica (0-48 h) em crianças de 5-6 mg.h/L, aproximando-se da AUC (0-48h) para a rifabutina que se mostrou eficaz em adultos [30] e aproximando-se da AUC do RBN quando usado isoladamente em uma dose de 300 mg/d em adultos [35].

Amostragem farmacocinética e avaliação de segurança A amostragem farmacocinética consistirá em uma avaliação farmacocinética intensiva para concentrações plasmáticas em estado estacionário de RBT, 25-o-desacetil RBT (desRBT, o metabólito RBT ativo mais importante) e LPV após 14 dias de coadministração com amostragem em 0, 2, 4 e 9 horas para LPV e 0, 2, 4, 9, 24 e 48 horas para RBT e desRBT. Para realizar as concentrações plasmáticas dos ensaios de LPV, RBT e desRBT, será coletado um total de 1,5 ml de sangue total.

A avaliação de segurança (incluindo exame clínico, teste de função hepática (ALT) e hemograma completo) será realizada na triagem, na primeira consulta agendada (dentro de 2 a 4 semanas após a última administração de RBT) e a qualquer momento em que a criança apresentar sinais de sintomas de possível toxicidade associada ao RBT.

Medicamentos concomitantes Os seguintes medicamentos não são permitidos durante o estudo: quaisquer antirretrovirais que não sejam LPV/RTV e NRTIs, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, fluconazol, cetoconazol, itraconazol, esteróides, quaisquer outros indutores de inibidores da enzima citocromo P450 e PGP sistema. (ver apêndice) Quaisquer medicamentos adicionais necessários durante o período do estudo devem ser aprovados por um membro da equipe do estudo.

AVALIAÇÕES LABORATORIAIS Processamento das amostras de sangue periférico Amostras de sangue total de 1,5 ml serão colhidas em tubos de heparina de lítio, centrifugadas a 4°C a 2600rpm por 10min; plasma removido; enviado e armazenado a -70 graus C para análise futura no laboratório do Dr. Maartens, Universidade da Cidade do Cabo.

As concentrações de LPV serão quantificadas por um método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS/MS) usando uma modificação do método de Chi J et al [36]. A curva de calibração é linear na faixa de 0,05-20 mg/ EU. Qualquer amostra com resultados de LPV acima de 20 mg/L será diluída com plasma livre de drogas e reanalisada. O limite inferior de quantificação (LLOQ) do ensaio de LPV é de 0,05 mg/L. Quaisquer amostras com concentração de LPV abaixo do LLOQ serão relatadas como <0,05 mg/L e tratadas como 0 mg/L na análise. A precisão do ensaio de LPV variou de 94,3 a 103,0%. As precisões intradias e interdias variaram de 0,14 a 4,72% e de 1,61 a 4,22%, respectivamente.

Ensaios para RBT e seu metabólito ativo 25-o-desacetil RBT foram desenvolvidos no LC-MS/MS. A faixa de concentração validada para RBT e 25-o-desacetil RBT é de 5-500 ng/mL (=0,005 a 0,5 mg/L).

Avaliações laboratoriais de triagem e segurança As avaliações laboratoriais realizadas na triagem e necessárias por motivos de toxicidade durante o estudo serão realizadas no laboratório do NHLS.

PROBLEMAS DE GESTÃO CLÍNICA

Toxicidade Os indivíduos podem apresentar toxicidade e efeitos colaterais como uveíte, artrite, toxicidade hepática ou neutropenia. Todas as toxicidades são raras na dose utilizada no estudo, reversíveis com a interrupção do RBT, e só foram descritas em crianças recebendo RBT por vários meses.

Para limitar ao máximo o risco potencial de ocorrência de toxicidade, iremos:

• rastreie cuidadosamente as crianças quanto a condições pré-existentes que possam aumentar o risco de toxicidade (consulte os critérios de elegibilidade)
• Realize um monitoramento cuidadoso da segurança clínica e laboratorial e use o sistema de classificação DAIDS/IMPAACT para classificar as toxicidades.
• Tenha todos os SAE (morte, hospitalização, grau 3 ou 4 EA) revisados ​​por um comitê de segurança independente (consulte a seção 5.1.2). A inscrição ficará suspensa até que o comitê decida se o SAE está relacionado ao RBT ou não.

CRITÉRIOS PARA DESCONTINUAÇÃO

- Descontinuação prematura do estudo Qualquer criança que desenvolver uma erupção cutânea ou SAE (anormalidade laboratorial de grau 3 ou 4, desenvolvimento de uveíte ou hospitalização) será descontinuada do estudo.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

Pontos finais O ponto final primário do estudo é a dose de RBT com uma AUC resultante de 4,5-6,0 mcg/mL quando usado em combinação com LPV/RTV em crianças < 3 anos.

Estratificação Se o tamanho da amostra e as características do paciente permitirem, a análise será estratificada por idade e estado nutricional (escore z de peso para idade ≤ ou > menos 3).

Tamanho da amostra e acúmulo Estimamos que um tamanho de amostra de 10 crianças fornecerá informações sobre a variabilidade do parâmetro AUC em crianças, suficiente para calcular um tamanho de amostra final no momento da análise intermediária. Estimamos que um tamanho de amostra final de 30-40 permitirá um número suficiente de amostras para realizar a modelagem PK (210 pontos de tempo de dados) e estratificar a análise por idade e estado nutricional.

Análises Os dados de concentração de LPV/RTV e RBT serão analisados ​​usando o software padrão WinNonLin Pro para determinar os parâmetros PK. A exposição à droga será avaliada usando AUC0-24hr e AUC0-48hr para RBT e desRBT, e AUC0-12hr para LPV. Também avaliaremos C0hr, Cmax, Tmax e depuração oral (CL/F) para RBT, desRBT e LPV. A AUC será determinada usando a regra trapezoidal. Para analisar os fatores associados aos níveis séricos de RBT, faremos a análise de covariância (ANCOVA), tendo como variável dependente rifabutina AUC0-24h ajustada para dose da droga e como variáveis ​​independentes características demográficas, clínicas, antropométricas, nutricionais e laboratoriais. Na análise final, os modelos farmacocinéticos populacionais para RBT e desRBT serão gerados usando métodos de efeitos mistos não lineares. Esses modelos serão usados ​​para simular as doses de RBT necessárias para os alvos farmacocinéticos, permitindo assim recomendações de dose em subpopulações e simulação de mudanças nos alvos de exposição ao RBT. Os dados também serão usados ​​para validar modelos populacionais de RBT construídos com base em dados de outras fontes

PARTICIPANTES HUMANOS Revisão do Conselho de Revisão Institucional (IRB), Recrutamento e Consentimento Informado O estudo será revisado pelo Conselho de Revisão Institucional da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, da Universidade de Witwatersrand e da Universidade da Cidade do Cabo. A aprovação do estudo será necessária antes que qualquer atividade de estudo seja iniciada.

O estudo também será submetido ao Conselho Sul-Africano de Controle de Medicamentos para revisão e aprovação.

Sujeitos potenciais serão identificados durante visitas clínicas de rotina. O profissional de saúde responsável pelo cuidado da criança explicará brevemente o estudo aos pais ou responsáveis ​​legais das crianças que atendem aos requisitos de elegibilidade. Os cuidadores interessados ​​serão encaminhados à enfermeira do estudo para o processo de consentimento informado. O consentimento informado descreverá o objetivo do estudo, os procedimentos a serem seguidos e os riscos e benefícios da participação. Caso o responsável pelo sujeito do estudo não saiba ler, esse consentimento será feito verbalmente no idioma nativo do sujeito. Todos os procedimentos de consentimento informado serão realizados por pessoal de estudo treinado em uma sala de exame privada para garantir a privacidade. Uma cópia do consentimento de será dada ao sujeito.

Questões Gerais de Projeto O estudo de novos regimes de medicamentos em crianças é importante, mas apresenta vários desafios éticos. A equipe do estudo (e revisores do NIH) avaliou várias abordagens para o estudo de RBT PK em crianças infectadas pelo HIV que precisam de tratamento concomitante com ART e TB.

As crianças podem ter um benefício direto de receber RBT se precisarem de tratamento para TB, ou seja, crianças infectadas pelo HIV diagnosticadas com TB ativa. A inscrição dessas crianças em um estudo de determinação de dose de RBT, entretanto, levanta a possibilidade de tratamento abaixo do padrão para TB, um risco que não é defensável.

Para reduzir o risco de exposição ao tratamento de tuberculose abaixo do padrão, pode-se realizar o monitoramento de drogas terapêuticas em tempo real. Infelizmente, o monitoramento de medicamentos terapêuticos em "tempo real" ainda tem um tempo de resposta de pelo menos uma semana, o que ainda representa um risco inaceitável de tratamento abaixo do padrão para TB nessas crianças durante esse período. Visto que a TB tem risco substancial de morte em crianças infectadas pelo HIV, esse risco é inaceitável.

Após várias rodadas de discussão, o grupo de especialistas decidiu que RBT PK só deveria ser estudado em "crianças saudáveis", ou seja, crianças livres de TB. Devido à dificuldade em excluir TB ativa em crianças (a obtenção de uma amostra respiratória em crianças pequenas é difícil e, mesmo se bem-sucedida, o rendimento bacteriológico é baixo devido à natureza paucibacilar da TB em crianças), decidiu-se que as características ideais de elegíveis as crianças são aquelas que recentemente completaram com sucesso o tratamento da TB (ver secção 4.1).

Percebendo que as crianças infectadas pelo HIV são potencialmente mais vulneráveis ​​em comparação com as crianças não infectadas pelo HIV, pode-se sugerir a inclusão de crianças HIV negativas que concluíram recentemente o tratamento para TB. A desvantagem dessa abordagem é que expõe as crianças a dois medicamentos de que não precisam (sem benefício direto de nenhum dos medicamentos) em comparação com um medicamento (no estudo proposto, apenas crianças recebendo LPV/RTV são elegíveis). Além disso, a absorção e o metabolismo das drogas em crianças infectadas pelo HIV podem diferir das crianças não infectadas pelo HIV, um fenômeno que foi observado para drogas de TB em adultos infectados pelo HIV versus adultos HIV negativos [37-40]. Por essas razões, optamos por incluir a infecção pelo HIV como critério de elegibilidade.

Confidencialidade do sujeito Os dados coletados para este estudo serão inseridos em um banco de dados confidencial. Os pacientes não receberão um número de estudo, todos os dados serão armazenados e analisados ​​por referência ao número do estudo e não ao nome do paciente. As amostras de sangue específicas do estudo também serão rotuladas de acordo com o número do estudo para preservar o anonimato. Não será possível determinar a identidade dos pacientes a partir das informações mantidas no banco de dados. O banco de dados será protegido por senha com acesso restrito a certos funcionários do estudo (investigadores principais A.V.R., T.M., H.M., G.M., enfermeira do estudo e consultores relevantes. Todos os documentos específicos para esta pesquisa que vinculam as informações pessoais do paciente aos números de código de identificação do estudo serão mantidos em segurança no SA. Somente os investigadores principais, o gerente do estudo e a enfermeira do estudo terão acesso a esses arquivos.

PUBLICAÇÃO DE PESQUISAS E RESULTADOS DE PESQUISAS Os resultados de pesquisas serão divulgados em reuniões locais (sul-africanas) e internacionais relevantes e publicados em revistas médicas locais e/ou internacionais, conforme apropriado.