Dosering, veiligheid en farmacokinetisch profiel van rifabutine bij kinderen die gelijktijdig met Kaletra worden behandeld (RBT)

ACHTERGROND EN RATIONALE De hiv- en tuberculose-epidemieën treffen onevenredig veel Afrika ten zuiden van de Sahara en hebben een catastrofale impact gehad in de regio. De synergie tussen deze ziekteverwekkers heeft geresulteerd in een dramatische toename van de incidentie van tbc, waarbij 58% van de gevallen van tbc bij volwassenen in 2005 in Zuid-Afrika hiv-geassocieerd was [1]. De impact van hiv-co-infectie op tbc bij kinderen is nog niet goed gedefinieerd vanwege onvoldoende toezicht en diagnostische uitdagingen van tbc en hiv bij kinderen in omgevingen met weinig middelen. Studies hebben aangetoond dat tussen de 10 en 60% van de kinderen met tuberculose in Afrika bezuiden de Sahara mede-geïnfecteerd zijn met hiv [2-5]. Het is aangetoond dat het risico op het diagnosticeren van tuberculose bij met hiv geïnfecteerde kinderen 8 keer hoger is bij met hiv geïnfecteerde kinderen dan bij niet met hiv geïnfecteerde kinderen [6]. Het risico op tuberculose bij met hiv geïnfecteerde kinderen hangt samen met de mate van immunodeficiëntie, met een 3-jaars risico op het ontwikkelen van tuberculose bij immuungecompromitteerde kinderen (CD4 <15%) van 12.400/100.000, vergeleken met 3.300/100.000 bij minder immuungecompromitteerde hiv- besmette kinderen [7]. Tbc bij hiv-geïnfecteerde kinderen is niet alleen een oorzaak van morbiditeit, maar is ook een frequente doodsoorzaak onder hiv-geïnfecteerde kinderen [8].

Hoewel de behandeling van hiv-geassocieerde tuberculose wordt bemoeilijkt door overlappende toxiciteiten, een hoge pilbelasting en het optreden van het immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom (IRIS), zijn de ervaringen met gelijktijdige tuberculose en hiv-behandeling bij kinderen positief, met hiv-geïnfecteerde kinderen met actieve tuberculose die beginnen met ART met vergelijkbare resultaten als kinderen die met ART begonnen voor een niet-tbc-diagnose [9].

Gelijktijdige toediening van tbc- en hiv-medicatie gaat gepaard met klinisch significante en zeer complexe interacties tussen geneesmiddelen. Proteaseremmers (PI's) en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) zijn substraten voor cytochroom P450-isozymen en P-glycoproteïne. Rifampicine (RIF), een belangrijk onderdeel van tbc-behandelingsregimes, is een krachtige inductor van lever- en darmcytochroom P450-isozymen en P-glycoproteïne [10]. Meerdere onderzoeken hebben verlaagde concentraties van PI's en NNRTI's aangetoond bij gelijktijdige toediening met rifampicine [11]. De concentraties van Efavirenz (EFV), nevirapine (NVP) en LPV/RTV nemen af ​​met respectievelijk maar liefst 22, 68 en 75% bij gelijktijdige toediening met RIF [12, 13]. Hoewel de interactie met EFV misschien niet klinisch belangrijk is of kan worden overwonnen door dosisverhoging [12], hebben onderzoeken met LPV/RTV niet het volledige vertrouwen kunnen geven dat hogere doses LPV/RTV de inductie van enzymen door RIF overwinnen [14] .

In arme landen krijgen de meeste volwassenen met hiv/tbc-co-infectie een combinatie van EFV-gebaseerde ART en RIF-gebaseerde tbc-behandeling. Bij kinderen jonger dan 3 jaar wordt EFV niet aanbevolen voor antiretrovirale behandeling. De keuze van het ART-regime bij kinderen met gelijktijdige tbc/hiv-infectie wordt verder bemoeilijkt door de beperkte opties voor pediatrische geneesmiddelformuleringen en/of doseringsinformatie. Volgens de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie is de eerstelijnsbehandelingsaanbeveling voor kinderen met co-infectie met tuberculose en hiv een drievoudig NRTI-regime bestaande uit d4T of AZT plus 3TC en ABC [15]. Als alternatief kan het standaard eerstelijnsregime van twee NRTI's plus NVP worden gebruikt. Beide regimes zijn suboptimaal. Het is aangetoond dat het drievoudige NRTI-regime een suboptimale virologische potentie heeft [16], en het NVP-gebaseerde regime is problematisch bij kinderen die worden blootgesteld aan een enkele dosis NVP voor de preventie van PMTCT, aangezien veel van deze resistentie zullen hebben ontwikkeld [17].

In Zuid-Afrika is het aanbevolen regime voor kinderen < 3 jaar die gelijktijdig worden behandeld voor tuberculose, de combinatie van LPV/RTV met een NRTI's. Een recent onderzoek heeft aangetoond dat dit regime ook resulteert in suboptimale doses LPV/TRV wanneer het gelijktijdig met RIF wordt gegeven, en dat zelfs een dubbele dosis LPV/RTV die gelijktijdig met RIF wordt gegeven, geen adequate LPV-blootstellingen oplevert [18]. Een andere studie beoordeelde super-boosted LPV als een alternatieve benadering, waarbij LPV/RTV met extra RTV werd gebruikt om de dosis LPV te evenaren, maar deze studie werd stopgezet vanwege bezorgdheid over de veiligheid [19].

Het is duidelijk dat er dringend behoefte is aan een veilige, effectieve en haalbare gecombineerde behandeling voor jonge kinderen met hiv-geassocieerde tbc. Rifabutine (RBT), een breedspectrumantibioticum dat bijzonder actief is op zuurvaste bacillen, is een rifamycine met een beperkt CYP450-inductiepotentieel en dus een minimaal effect op de concentraties van NNRTI's en PI's, waaronder LPV/RTV [20], en is een aanbevolen alternatief voor de behandeling van tuberculose. combinatie met PI-gebaseerde ART bij volwassenen [21]. Bij volwassenen is RBT even veilig en effectief gebleken als RIF voor de behandeling van tuberculose, met vergelijkbare percentages bijwerkingen, genezing en terugval van tuberculose tussen RIF en RBT [22]. De informatie uit gerandomiseerde klinische onderzoeken wordt echter gedomineerd door hiv-negatieve personen. De enige vergelijkende gerandomiseerde klinische onderzoeken bij hiv-positieve patiënten vonden zowel RIF als RBT veilig en effectief en toonden een snellere klaring van zuurvaste bacillen aan bij gebruik van RBT [23]. Het bewijs uit observationele cohortstudies met hiv-geïnfecteerde patiënten die met ART werden behandeld, wijst niet op een inferieure prestatie van rifabutine, maar is minder rigoureus. Tot op heden zijn er geen gepubliceerde werkzaamheidsstudies van RBT in combinatie met deze gebooste PI's. Bovendien is de klinische ervaring met RBT voor tuberculose in omgevingen met beperkte middelen beperkt, vooral in de context van de PI's [24].

In maart 2009 werd Rifabutin (RBT) toegevoegd aan de lijst van essentiële geneesmiddelen van de WHO ter vervanging van RIF voor de behandeling van tuberculose bij HIV-geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met RTV-gebooste PI-bevattende antiretrovirale therapie [25]. Het opnemen van RBT op de lijst met essentiële geneesmiddelen was een belangrijke eerste stap in de richting van het vergroten van de beschikbaarheid van RBT voor grootschalig gebruik tegen betaalbare kosten in omgevingen met beperkte middelen. De hoge kosten van RBT in vergelijking met RIF maakten het echter ontoegankelijk voor tuberculosebestrijdingsprogramma's in omgevingen met beperkte middelen. In augustus 2009 kondigde de Clinton Foundation een prijsovereenkomst aan met Pfizer om de prijs van RBT in opkomende markten met 60% te verlagen tot $ 1 per dosis van 150 mg. Dit initiatief heeft het vooruitzicht van het gebruik van RBT aanzienlijk verbeterd in een volksgezondheidsbenadering van gezamenlijke behandeling van tbc en hiv in ontwikkelingslanden.

Het grootste resterende struikelblok om RBT te gebruiken voor gelijktijdige behandeling van tbc en hiv bij kinderen is het gebrek aan gegevens (dosering, veiligheid en werkzaamheid) over het gebruik van RBT voor de behandeling van tbc bij kinderen. Tot nu toe is dosering voor RBT alleen beschikbaar voor de behandeling van Mycobacterium Avium Complex (MAC) bij kinderen. Een juiste dosering van RBT in combinatie met LPV/TRV ART is essentieel om falen van de therapie en de opkomst van resistente tbc- en hiv-stammen te voorkomen.

De voorgestelde beoordeling van de optimale doseringsstrategie, het farmacokinetische profiel en de veiligheid van rifabutine bij gelijktijdige toediening met LPV/RTV bij jonge kinderen (leeftijd < 5 jaar) zal een cruciale stap zijn naar een betere behandeling van tbc/hiv bij deze kinderen. De beschikbaarheid van een veilig en effectief behandelingsregime voor jonge met hiv besmette kinderen met tuberculose is zeer belangrijk, vooral in het licht van de resultaten van de Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER)-studie, waaruit blijkt dat met hiv geïnfecteerde baby's moeten worden behandeld met ART zo vroeg mogelijk (in de eerste levensmaanden) omdat dit hun risico op vroegtijdig overlijden drastisch vermindert [26].

HYPOTHESE EN STUDIEDOELSTELLINGEN

Hypothese We veronderstellen dat er een klinisch significante geneesmiddelinteractie bestaat tussen rifabutine (RBT) en lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) bij jonge kinderen (leeftijd < 5 jaar), zodat de dosering van rifabutine voor gelijktijdige toediening van RBT en LPV/RTV moet worden ontwikkeld.

Primaire doelstelling Het beoordelen van de dosering, het farmacokinetisch profiel en de veiligheid van rifabutine bij gelijktijdige toediening met LPV/RTV gedurende 14 dagen bij met hiv geïnfecteerde kinderen < 5 jaar.

ONDERZOEKSPROCEDURES Toediening, formulering en bereiding van rifabutine Rifabutine (RBT) wordt toegediend in een dosis van 5 mg/kg driemaal per week gedurende een periode van 14 dagen bij 10 kinderen. Alle zes RBT-doseringen worden genomen onder directe observatie, getuige bij de persoon thuis (community-based DOT). Ook de hoeveelheid verstrekte en geretourneerde medicijnen wordt door de apotheek geregistreerd. Alle ouders en voogden krijgen een dagboekkaart om de dosering (adherentie) van alle andere geneesmiddelen tijdens het onderzoek te registreren.

RBT zal worden samengesteld in het Baragwanath-ziekenhuis met 150 mg Mycobutin-capsules. Rifabutine-suspensie zal door de studie worden verstrekt als een voorraad van 14 dagen. Hoewel er momenteel geen in de handel verkrijgbare RBT-doseringsvorm voor gebruik bij kinderen is, is rifabutine samengesteld als een suspensie voor gemakkelijk gebruik bij kinderen en bleek gedurende 12 weken stabiel te zijn bij 4 tot 40 °C [27].

Aangezien we minimale verandering in LPV-blootstellingen verwachten met de toevoeging van RBT (AUC-ratio van LPV+RBT/LPV alleen is 1,17, 90%CI 1,04-1,31) [28], zal de LPV/RTV-dosis niet worden gewijzigd tijdens gelijktijdige toediening met RBT.

Rechtvaardiging van de aanvangsdosis Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij kinderen voor het gebruik van RBT alleen of in combinatie met LPV/RTV. Bovendien zijn er geen werkzaamheidsgegevens voor het gebruik van RBT om tbc bij kinderen te behandelen. Er zijn veiligheid en werkzaamheid voor het gebruik van RBT om Mycobacterium Avium Complex (MAC) -infecties te behandelen.

De initiële RBT-dosis van 5 mg/kg driemaal per week is gebaseerd op een beoordeling van beschikbare gegevens bij kinderen en volwassenen (zie details hieronder) en komt overeen met de aanbevolen dosis van 150 mg/kg driemaal per week bij volwassenen. Omdat er geen direct voordeel is bij de deelnemende kinderen, kiezen we voor een conservatieve, veilige aanpak en zullen we de beoogde RBT-concentraties niet naar boven bijstellen, ook niet als de dosisaanbeveling voor volwassenen in de toekomst toeneemt (wat zou kunnen gebeuren op basis van voorlopige resultaten gepresenteerd door Boulanger et al) [29].

Gegevens bij volwassenen

• Bij volwassenen is de aanbevolen dosis voor RBT bij toediening samen met LPV/RTV 150 mg 3 maal per week, wat de helft is van de dosis met de helft van de frequentie in vergelijking met toediening van RBT zonder LPV/RTV [21, 28].
• Gegevens bij volwassenen hebben aangetoond dat de ontwikkeling van verworven rifamycineresistentie waarschijnlijker is bij personen met een AUC van 3,0 (1,9-4,5). [gemiddelde (95% BI)] vergeleken met die met AUC 5,2 (4,6-5,8) [gemiddeld (95% BI)] [30].

Gegevens bij kinderen

• De USPHS/IDSA-richtlijnen suggereren RBT 5mg/kg QD bij kinderen voor het voorkomen van MAC-infectie zonder gelijktijdige proteaseremmers, en het gebruik van de helft van deze dosis bij het combineren van rifabutine met PI's.
• De dosis voor MAC-behandeling bij kinderen is 18,5 mg/kg (leeftijd ≤1 jaar) en 8,6 mg/kg (leeftijd 2-10 jaar), met een maximum van 300 mg [31].
• De minimale remmende concentratie is hoger voor Mycobacterium Avium Complex (MAC), dus behandeling van tuberculose op basis van MAC-dosering zou voldoende moeten zijn.
• Een RBT-dosis van 5 mg/kg driemaal per week gedurende twee weken veroorzaakt minimale toxiciteit bij kinderen, aangezien toxiciteit is waargenomen bij populaties die veel hogere doses gebruikten (gemiddeld 9,2 mg/kg) en gedurende een veel langere periode (gemiddeld 27 weken). ) (Smit).
• Gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van MAC bij kinderen zijn schaars. Het risico op hoornvliesafzettingen neemt toe bij langdurige toediening van RBT [32], vooral na 14 maanden behandeling, wat veel langer is dan de standaardbehandeling van 6 maanden voor tuberculose.
• "Er is een niet-lineaire relatie tussen speling en grootte. Het lineaire model per kilogram, gebaseerd op waarden voor volwassenen, onderschat de klaring en bijgevolg de onderhoudsdosis bij kinderen. Een gevestigd wetenschappelijk kader ondersteunt een allometrisch gebaseerd model voor gewicht met een coëfficiënt van 0,75 voor klaring en 1 voor volume" [33]. Dit komt overeen met ongeveer tweemaal de klaring en dientengevolge tweemaal de dosisbehoefte per kilogram bij kinderen van ongeveer 2 jaar oud (spreiding: 1-5 jaar) [34].

Tussentijdse analyses om de noodzaak van dosisaanpassing te evalueren Een tussentijdse analyse van de farmacokinetische gegevens zal worden uitgevoerd na voltooiing van de onderzoeksactiviteiten bij 10 kinderen of na het optreden van een SAE waarvan is vastgesteld dat deze verband houdt met de RBT, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Een SAE wordt gedefinieerd als elke graad 3 of 4 laboratoriumafwijking, ontwikkeling van uveïtis, ziekenhuisopname of overlijden. Elke SAE zal worden beoordeeld door een commissie bestaande uit drie externe beoordelaars: Dr. Mark Cotton en Dr. Brian Eley, kinderartsen voor infectieziekten in Kaapstad, SA, en Dr. Ed Caparelli, een in de VS gevestigde farmacoloog. Als de commissie besluit dat de SAE geen verband houdt met RBT, loopt de inschrijving door totdat er 10 kinderen zijn ingeschreven of er een tweede SAE optreedt. Als wordt geoordeeld dat de SAE gerelateerd is aan RBT, wordt de tussentijdse analyse uitgevoerd voorafgaand aan de afronding van de studieactiviteiten bij 10 kinderen. Kinderen bij wie het onderzoeksgeneesmiddel is gestart, zullen de toediening van alle 6 doses voortzetten, tenzij de commissie besluit dat alle toediening van het geneesmiddel moet worden stopgezet. De NIH-programmamedewerker (Carol Worrell) wordt op de hoogte gebracht van elke SAE en de beslissing van de commissie.

Op basis van de tussentijdse analyse van farmacokinetische gegevens zal een beslissing worden genomen over de dosis en het doseringsinterval bij volgende kinderen en de uiteindelijke steekproefomvang (bepaald op basis van de waargenomen variabiliteit bij de eerste 10 kinderen). De steekproefomvang zal gericht zijn op voldoende precisie van de dosis die een meetkundig gemiddelde AUC (0-48 uur) bij kinderen van 5-6 mg.uur/l bereikt, wat de AUC (0-48 uur) benadert voor rifabutine waarvan is aangetoond dat het effectief is bij volwassenen [30] en benadert de RBN AUC wanneer alleen gebruikt in een dosis van 300 mg/dag bij volwassenen [35].

PK-bemonstering en veiligheidsbeoordeling PK-bemonstering zal bestaan ​​uit één intensieve PK-beoordeling voor steady state plasmaconcentraties van RBT, 25-o-desacetyl RBT (desRBT, de belangrijkste actieve RBT-metaboliet) en LPV na 14 dagen gelijktijdige toediening met bemonstering op 0, 2, 4 en 9 uur voor LPV en 0, 2, 4, 9, 24 en 48 uur voor RBT en desRBT. Om plasmaconcentraties van LPV, RBT en desRBT uit te voeren, wordt in totaal 1,5 ml volbloed afgenomen.

Veiligheidsbeoordeling (inclusief klinisch onderzoek, leverfunctietest (ALT) en volledig bloedbeeld) zal worden uitgevoerd bij de screening, bij het eerste geplande bezoek (binnen 2 tot 4 weken na de laatste RBT-toediening) en op elk moment dat het kind zich presenteert met tekenen van symptomen van mogelijke RBT-geassocieerde toxiciteit.

Gelijktijdige medicatie De volgende medicatie is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek: andere antiretrovirale middelen dan LPV/RTV en NRTI's, rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, steroïden, andere inductoren van remmers van het cytochroom P450- en PGP-enzym systeem. (zie appendix) Eventuele aanvullende medicijnen die tijdens de onderzoeksperiode nodig zijn, moeten worden goedgekeurd door een lid van het onderzoeksteam.

LABORATORIUMBEOORDELINGEN Verwerking van perifere bloedmonsters Volbloedmonsters van 1,5 ml worden afgenomen in lithiumheparinebuisjes, gecentrifugeerd bij 4°C bij 2600 rpm gedurende 10 minuten; plasma verwijderd; verzonden en opgeslagen bij -70 graden C voor toekomstige analyse in het laboratorium van Dr. Maartens, Universiteit van Kaapstad.

LPV-concentraties zullen worden gekwantificeerd met behulp van een gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS)-methode met een aanpassing van de methode door Chi J et al [36]. De kalibratiecurve is lineair over het bereik van 0,05-20 mg/ L. Elk monster met LPV-resultaten van meer dan 20 mg/L wordt verdund met geneesmiddelvrij plasma en opnieuw geanalyseerd. De ondergrens van kwantificering (LLOQ) van de LPV-assay is 0,05 mg/L. Alle monsters met een LPV-concentratie onder de LLOQ worden gerapporteerd als <0,05 mg/L en behandeld als 0 mg/L in de analyse. De nauwkeurigheid van de LPV-assay varieerde van 94,3 tot 103,0%. De precisies binnen en tussen de dagen varieerden respectievelijk van 0,14 tot 4,72% en van 1,61 tot 4,22%.

Assays voor RBT en zijn actieve metaboliet 25-o-desacetyl RBT zijn ontwikkeld op de LC-MS/MS. Het gevalideerde concentratiebereik voor zowel RBT als 25-o-desacetyl RBT is 5-500 ng/ml (=0,005 tot 0,5 mg/L).

Screening en veiligheidslaboratoriumbeoordelingen Laboratoriumbeoordelingen die tijdens de screening worden uitgevoerd en die tijdens het onderzoek om toxiciteitsredenen vereist zijn, worden uitgevoerd in het NHLS-laboratorium.

KLINISCHE MANAGEMENTKWESTIES

Toxiciteit Proefpersonen kunnen toxiciteit en bijwerkingen ervaren zoals uveïtis, artritis, levertoxiciteit of neutropenie. Alle toxiciteiten zijn zeldzaam bij de dosis die in het onderzoek werd gebruikt, reversibel na onderbreking van RBT, en zijn alleen beschreven bij kinderen die gedurende enkele maanden RBT kregen.

Om het potentiële risico op het optreden van toxiciteit maximaal te beperken, zullen we:

• kinderen zorgvuldig screenen op reeds bestaande aandoeningen die het risico op toxiciteit kunnen verhogen (zie geschiktheidscriteria)
• Voer zorgvuldige klinische en laboratoriumveiligheidsmonitoring uit en gebruik het DAIDS/IMPAACT-beoordelingssysteem om toxiciteiten te beoordelen.
• Laat alle SAE (overlijden, ziekenhuisopname, graad 3 of 4 AE) beoordelen door een onafhankelijke veiligheidscommissie (zie paragraaf 5.1.2). De inschrijving wordt stopgezet totdat de commissie heeft besloten of de SAE verband houdt met RBT of niet.

CRITERIA VOOR STOPZETTING

- Voortijdige stopzetting van de studie Elk kind dat huiduitslag of een SAE (graad 3 of 4 laboratoriumafwijking, ontwikkeling van uveïtis of ziekenhuisopname) ontwikkelt, zal uit de studie worden gestaakt.

STATISTISCHE OVERWEGINGEN

Eindpunten Het primaire eindpunt van de studie is de dosis RBT met een resulterende AUC van 4,5-6,0 mcg/ml bij gebruik in combinatie met LPV/RTV bij kinderen < 3 jaar.

Stratificatie Als de grootte van de steekproef en de kenmerken van de patiënt het toelaten, wordt de analyse gestratificeerd naar leeftijd en voedingsstatus (gewicht voor leeftijd z-score ≤ of > minus 3).

Steekproefomvang en opbouw We schatten dat een steekproefomvang van 10 kinderen informatie zal verschaffen over de variabiliteit van de AUC-parameter bij kinderen, voldoende om een ​​definitieve steekproefomvang te berekenen op het moment van de tussentijdse analyse. We schatten dat een uiteindelijke steekproefomvang van 30-40 een voldoende aantal monsters mogelijk zal maken om PK-modellering uit te voeren (210 datatijdpunten) en analyse te stratificeren op leeftijd en voedingsstatus.

Analyses LPV/RTV- en RBT-concentratiegegevens worden geanalyseerd met behulp van standaard WinNonLin Pro-software om PK-parameters te bepalen. Blootstelling aan het geneesmiddel wordt beoordeeld aan de hand van AUC0-24 uur en AUC0-48 uur voor RBT en desRBT, en AUC0-12 uur voor LPV. We zullen ook C0hr, Cmax, Tmax en orale klaring (CL/F) voor RBT, desRBT en LPV beoordelen. De AUC wordt bepaald met behulp van de trapeziumregel. Om factoren te analyseren die verband houden met de RBT-serumspiegels, zullen we een analyse van covariantie (ANCOVA) uitvoeren, met rifabutine AUC0-24hr aangepast voor geneesmiddeldosis als de afhankelijke variabele en demografische, klinische, antropometrische, nutritionele en laboratoriumkenmerken als onafhankelijke variabelen. In de uiteindelijke analyse zullen farmacokinetische populatiemodellen voor RBT en desRBT worden gegenereerd met behulp van niet-lineaire mixed effects-methoden. Deze modellen zullen worden gebruikt om de RBT-doses te simuleren die nodig zijn voor farmacokinetische doelen, waardoor dosisaanbevelingen in subpopulaties en simulatie van veranderende RBT-blootstellingsdoelen mogelijk worden. De gegevens zullen ook worden gebruikt om populatie-RBT-modellen te valideren die zijn gebaseerd op gegevens uit andere bronnen

MENSELIJKE ONDERWERPEN Beoordeling door de Institutional Review Board (IRB), werving en geïnformeerde toestemming De studie zal worden beoordeeld door de Institutional Review Board van de University of North Carolina in Chapel Hill, de University of the Witwatersrand en de University of Cape Town. Goedkeuring van de studie is nodig voordat met studieactiviteiten wordt begonnen.

De studie zal ook ter beoordeling en goedkeuring worden voorgelegd aan de South African Medicine Control Council.

Potentiële proefpersonen zullen worden geïdentificeerd tijdens routinebezoeken aan de kliniek. De gezondheidswerker die verantwoordelijk is voor de zorg voor het kind zal het onderzoek kort uitleggen aan de ouders of wettelijke voogden van kinderen die aan de toelatingseisen voldoen. Geïnteresseerde verzorgers zullen worden doorverwezen naar de onderzoeksverpleegkundige voor het proces van geïnformeerde toestemming. De geïnformeerde toestemming beschrijft het doel van het onderzoek, de te volgen procedures en de risico's en voordelen van deelname. In het geval dat de voogd van de proefpersoon niet kan lezen, wordt deze toestemming mondeling gegeven in de moedertaal van de proefpersoon. Alle geïnformeerde toestemmingsprocedures zullen worden uitgevoerd door getraind studiepersoneel in een privé-onderzoeksruimte om de privacy te waarborgen. Een kopie van de toestemming van zal aan de proefpersoon worden gegeven.

Algemene ontwerpkwesties De studie van nieuwe geneesmiddelenregimes bij kinderen is belangrijk, maar brengt verschillende ethische uitdagingen met zich mee. Het onderzoeksteam (en NIH-recensenten) beoordeelden verschillende benaderingen voor de studie van RBT PK bij HIV-geïnfecteerde kinderen die gelijktijdig ART- en tbc-behandeling nodig hadden.

Kinderen kunnen een direct voordeel hebben bij het ontvangen van RBT als ze een tbc-behandeling nodig hebben, d.w.z. HIV-geïnfecteerde kinderen met de diagnose actieve tbc. Inschrijving van deze kinderen in een RBT-dosisbepalingsonderzoek verhoogt echter de mogelijkheid van een ondermaatse behandeling van tuberculose, een risico dat niet verdedigbaar is.

Om het risico op blootstelling aan ondermaatse tbc-behandelingen te verkleinen, zou men real-time therapeutische medicijnmonitoring kunnen uitvoeren. Helaas heeft "real time" therapeutische medicijnmonitoring nog steeds een doorlooptijd van ten minste een week, wat nog steeds een onaanvaardbaar risico inhoudt op ondermaatse behandeling van tbc bij deze kinderen gedurende die periode. Gezien het feit dat tbc een aanzienlijk risico op overlijden inhoudt bij met hiv geïnfecteerde kinderen, is dit risico onaanvaardbaar.

Na verschillende discussierondes heeft de groep van deskundigen besloten dat RBT PK alleen moet worden onderzocht bij "gezonde kinderen", d.w.z. kinderen die vrij zijn van tbc. Vanwege de moeilijkheid om actieve tuberculose bij kinderen uit te sluiten (het verkrijgen van een respiratoir monster bij jonge kinderen is moeilijk en zelfs als dit lukt, is de bacteriologische opbrengst laag vanwege de paucibacillaire aard van tuberculose bij kinderen), werd besloten dat de optimale kenmerken van in aanmerking komende tuberculose kinderen zijn degenen die onlangs met succes een tbc-behandeling hebben afgerond (zie rubriek 4.1).

In het besef dat met hiv geïnfecteerde kinderen potentieel kwetsbaarder zijn in vergelijking met niet met hiv geïnfecteerde kinderen, zou men kunnen voorstellen om hiv-negatieve kinderen op te nemen die onlangs een tbc-behandeling hebben ondergaan. De nadelen van deze aanpak zijn dat men kinderen blootstelt aan twee geneesmiddelen die ze niet nodig hebben (geen direct voordeel van een van beide geneesmiddelen) in vergelijking met één geneesmiddel (in de voorgestelde studie komen alleen kinderen die LPV/RTV krijgen in aanmerking). Bovendien kunnen de absorptie en het metabolisme van geneesmiddelen bij met hiv geïnfecteerde kinderen verschillen van die van niet met hiv geïnfecteerde kinderen, een fenomeen dat is waargenomen voor tbc-geneesmiddelen bij met hiv geïnfecteerde versus hiv-negatieve volwassenen [37-40]. Om deze redenen hebben we ervoor gekozen om hiv-infectie op te nemen als criterium om in aanmerking te komen.

Vertrouwelijkheid van de proefpersoon Gegevens die voor dit onderzoek zijn verzameld, worden ingevoerd in een vertrouwelijke database. De patiënten krijgen geen studienummer toegewezen, alle gegevens worden opgeslagen en geanalyseerd aan de hand van het studienummer in plaats van de naam van de patiënt. Studiespecifieke bloedmonsters zullen ook worden geëtiketteerd volgens het studienummer om de anonimiteit te bewaren. Het zal niet mogelijk zijn om de identiteit van de patiënten te bepalen op basis van de informatie die in de database wordt bijgehouden. De database is beveiligd met een wachtwoord en de toegang is beperkt tot bepaald onderzoekspersoneel (hoofdonderzoekers A.V.R., T.M., H.M., G.M., studieverpleegkundige en relevante consultants). Alle documenten die specifiek zijn voor dit onderzoek en die de persoonlijke informatie van de patiënt koppelen aan de ID-codenummers van de studie, worden veilig bewaard in SA. Alleen de hoofdonderzoekers, studiemanager en studieverpleegkundige hebben toegang tot deze dossiers.

PUBLICATIE VAN ONDERZOEK EN ONDERZOEKSBEVINDINGEN Onderzoeksbevindingen zullen worden verspreid op relevante lokale (Zuid-Afrikaanse) en internationale bijeenkomsten, en worden gepubliceerd in lokale en/of internationale medische tijdschriften, indien van toepassing.