Profil posologique, d'innocuité et pharmacocinétique de la rifabutine chez les enfants recevant un traitement concomitant avec Kaletra (RBT)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION Les épidémies de VIH et de tuberculose affectent de manière disproportionnée l'Afrique subsaharienne et ont eu un impact catastrophique dans la région. La synergie entre ces agents pathogènes a entraîné une augmentation spectaculaire de l'incidence de la tuberculose, 58 % des cas de tuberculose chez l'adulte en 2005 en Afrique du Sud étant associés au VIH [1]. L'impact de la co-infection par le VIH sur la tuberculose chez les enfants n'a pas encore été bien défini en raison d'une surveillance inadéquate et des difficultés de diagnostic de la tuberculose pédiatrique et du VIH dans les milieux pauvres en ressources. Des études ont démontré qu'entre 10 et 60 % des enfants atteints de tuberculose en Afrique subsaharienne sont co-infectés par le VIH [2-5]. Il a été démontré que le risque de diagnostiquer la tuberculose chez les enfants infectés par le VIH est 8 fois plus élevé chez les enfants infectés par le VIH que chez les enfants non infectés par le VIH [6]. Le risque de TB chez les enfants infectés par le VIH est associé au degré d'immunodéficience, avec un risque à 3 ans de développer la TB chez les enfants immunodéprimés (CD4<15%) de 12 400/100 000, contre 3 300/100 000 chez les enfants moins immunodéprimés. enfants infectés [7]. La tuberculose chez les enfants infectés par le VIH n'est pas seulement une cause de morbidité, mais aussi une cause fréquente de décès chez les enfants infectés par le VIH [8].

Même si le traitement de la tuberculose associée au VIH est compliqué par des toxicités qui se chevauchent, une charge élevée de pilules et la survenue d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS), les expériences de traitement concomitant de la tuberculose et du VIH chez les enfants sont positives, les enfants infectés par le VIH ayant une tuberculose active qui commencent un TAR ayant des résultats similaires à ceux des enfants qui ont commencé un TAR pour un diagnostic non TB [9].

La co-administration de médicaments contre la tuberculose et le VIH est associée à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives et très complexes. Les inhibiteurs de la protéase (IP) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sont des substrats des isozymes du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P. La rifampicine (RIF), un composant clé des régimes de traitement de la tuberculose, est un puissant inducteur des isozymes hépatiques et intestinaux du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P [10]. Plusieurs études ont démontré une diminution des concentrations d'IP et d'INNTI lorsqu'ils sont co-administrés avec la rifampicine [11]. Les concentrations d'efavirenz (EFV), de névirapine (NVP) et de LPV/RTV sont diminuées jusqu'à 22, 68 et 75 %, respectivement, lorsqu'elles sont co-administrées avec le RIF [12, 13]. Bien que l'interaction avec l'EFV puisse ne pas être cliniquement importante ou puisse être surmontée par une augmentation de la dose [12], les études sur le LPV/RTV n'ont pas été en mesure de garantir que des doses plus élevées de LPV/RTV surmontent l'induction d'enzymes par le RIF [14]. .

Dans les pays pauvres en ressources, la plupart des adultes co-infectés par le VIH et la tuberculose reçoivent une combinaison de TAR à base d'EFV et de traitement antituberculeux à base de RIF. Chez les enfants de moins de 3 ans, l'EFV n'est pas recommandé pour le traitement antirétroviral. Le choix du régime de TAR chez les enfants co-infectés TB/VIH est encore compliqué par les options limitées pour les formulations de médicaments pédiatriques et/ou les informations de dosage. Selon les directives de l'Organisation mondiale de la santé, la recommandation de traitement de première intention pour les enfants co-infectés par la tuberculose et le VIH est un régime triple INTI composé de d4T ou d'AZT plus 3TC et ABC [15]. Alternativement, le régime standard de première ligne de deux INTI plus NVP peut être utilisé. Ces deux régimes sont sous-optimaux. Il a été démontré que le régime à triple INTI a une puissance virologique sous-optimale [16], et le régime à base de NVP est problématique chez les enfants exposés à une dose unique de NVP pour la prévention de la PTME, car nombre d'entre eux auront développé une résistance [17].

En Afrique du Sud, le schéma posologique recommandé pour les enfants âgés de < 3 ans qui reçoivent un traitement concomitant contre la tuberculose est l'association de LPV/RTV avec un INTI. Une étude récente a démontré que ce régime entraîne également des doses sous-optimales de LPV/TRV lorsqu'il est administré en même temps que le RIF, et que même une double dose de LPV/RTV administrée en même temps que le RIF ne fournit pas d'expositions adéquates au LPV [18] . Une autre étude a évalué le LPV superboosté comme approche alternative, en utilisant le LPV/RTV avec un RTV supplémentaire pour égaler la dose de LPV, mais cette étude a été arrêtée en raison de problèmes de sécurité [19].

De toute évidence, il existe un besoin urgent d'un traitement combiné sûr, efficace et faisable pour les jeunes enfants atteints de tuberculose associée au VIH. La rifabutine (RBT), un antibiotique à large spectre particulièrement actif sur les bacilles acido-résistants est une rifamycine avec un potentiel d'induction limité du CYP450 et donc un effet minimal sur les concentrations des INNTI et des IP dont le LPV/RTV [20], est une alternative recommandée pour traiter la TB chez les association avec un TAR à base d'IP chez l'adulte [21]. Chez les adultes, la RBT s'est avérée aussi sûre et efficace que la RIF pour le traitement de la tuberculose, avec des taux similaires d'événements indésirables, de guérison et de rechute de la tuberculose entre la RIF et la RBT [22]. Les informations issues des essais cliniques randomisés sont cependant dominées par les personnes séronégatives. Les seuls essais cliniques comparatifs randomisés chez des patients séropositifs ont trouvé que RIF et RBT étaient sûrs et efficaces et ont démontré une élimination plus rapide des bacilles acido-résistants lors de l'utilisation de RBT [23]. Les données probantes issues d'études de cohorte observationnelles incluant des patients infectés par le VIH traités par TAR n'indiquent pas une performance inférieure de la rifabutine, mais sont moins rigoureuses. À ce jour, il n'existe aucune étude publiée sur l'efficacité de la RBT en association avec ces IP boostés. De plus, l'expérience clinique avec la RBT pour la tuberculose dans les contextes à ressources limitées est limitée, en particulier dans le contexte des IP [24].

En mars 2009, la rifabutine (RBT) a été ajoutée à la liste des médicaments essentiels de l'OMS pour remplacer le RIF dans le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH traités par un traitement antirétroviral contenant des IP boostés par le RTV [25]. L'inscription de la RBT sur la liste des médicaments essentiels a été une première étape importante vers l'augmentation de la disponibilité de la RBT pour une utilisation à grande échelle à un coût abordable dans les milieux à ressources limitées. Le coût élevé du RBT par rapport au RIF l'a cependant rendu inaccessible aux programmes de lutte contre la tuberculose dans les pays à ressources limitées. En août 2009, la Fondation Clinton a annoncé un accord de prix avec Pfizer pour abaisser le prix du RBT sur les marchés émergents de 60 %, à 1 $ par dose de 150 mg. Cette initiative a grandement amélioré la perspective d'utiliser la RBT dans une approche de santé publique du co-traitement de la tuberculose et du VIH dans les pays en développement.

Le principal obstacle restant à l'utilisation de la RBT pour le traitement concomitant de la tuberculose et du VIH chez les enfants est le manque de données (dosage, innocuité et efficacité) sur l'utilisation de la RBT pour le traitement de la tuberculose chez les enfants. Jusqu'à présent, le dosage de la RBT n'est disponible que pour traiter le Mycobacterium Avium Complex (MAC) chez les enfants. Un dosage approprié de la RBT en association avec le LPV/TRV ART est essentiel pour prévenir l'échec du traitement et l'augmentation des souches de tuberculose et de VIH résistantes aux médicaments.

L'évaluation proposée de la stratégie de dosage optimale, du profil pharmacocinétique et de l'innocuité de la rifabutine lorsqu'elle est administrée en concomitance avec le LPV/RTV chez les jeunes enfants (âge < 5 ans) sera une étape critique vers une meilleure prise en charge de la tuberculose/VIH chez ces enfants. La disponibilité d'un schéma thérapeutique sûr et efficace pour les jeunes enfants co-infectés par le VIH et atteints de tuberculose est très importante, en particulier à la lumière des résultats de l'essai Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER) qui indiquent que les nourrissons infectés par le VIH doivent être traités avec ART le plus tôt possible (dans les premiers mois de la vie) car cela diminue considérablement leur risque de décès précoce [26].

HYPOTHÈSES ET OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Hypothèse Nous émettons l'hypothèse qu'il existe une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la rifabutine (RBT) et le lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) chez les jeunes enfants (âge < 5 ans) de sorte que le dosage de la rifabutine pour l'administration concomitante de RBT et de LPV/RTV doit être développé

Objectif principal Évaluer la posologie, le profil pharmacocinétique et l'innocuité de la rifabutine lorsqu'elle est administrée en concomitance avec le LPV/RTV pendant 14 jours chez les enfants infectés par le VIH âgés de < 5 ans.

PROCÉDURES DE L'ÉTUDE Administration, formulation et préparation de la rifabutine La rifabutine (RBT) sera administrée à une dose de 5 mg/kg trois fois par semaine pendant une période de 14 jours chez 10 enfants. Les six doses de RBT seront prises sous observation directe, assistée au domicile du sujet (DOT communautaire). La quantité de médicament délivrée et retournée sera également enregistrée par la pharmacie. Une carte de journal sera fournie à tous les parents et tuteurs pour enregistrer l'administration de la posologie (observance) de tous les autres médicaments tout au long de l'étude.

Le RBT sera aggravé à l'hôpital de Baragwanath à l'aide de capsules de 150 mg de mycobutine. La suspension de rifabutine sera fournie par l'étude sous la forme d'un approvisionnement de 14 jours. Bien qu'il n'existe actuellement aucune forme posologique RBT disponible dans le commerce pour une utilisation chez les enfants, la rifabutine a été préparée sous forme de suspension pour une utilisation facile chez les enfants et s'est avérée stable pendant 12 semaines entre 4 et 40 °C [27].

Étant donné que nous prévoyons un changement minimal des expositions LPV avec l'ajout de RBT (le rapport AUC de LPV + RBT / LPV seul est de 1,17, IC à 90 % 1,04-1,31) [28], la dose de LPV/RTV ne sera pas modifiée lors de la co-administration avec la RBT.

Justification de la dose initiale Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les enfants pour l'utilisation de la RBT seule ou en association avec le LPV/RTV. De plus, il n'existe aucune donnée sur l'efficacité de l'utilisation de la RBT pour traiter la tuberculose chez les enfants. L'innocuité et l'efficacité existent pour l'utilisation de la RBT pour traiter les infections du complexe Mycobacterium Avium (MAC).

La dose initiale de RBT de 5 mg/kg trois fois par semaine est basée sur un examen des données pédiatriques et adultes disponibles (voir détails ci-dessous) et correspond à la dose recommandée de 150 mg/kg 3 fois par semaine chez l'adulte. Parce qu'il n'y a pas de bénéfice direct chez les enfants participants, nous optons pour une approche prudente et sûre et n'ajusterons pas les concentrations cibles de RBT à la hausse, même si la dose recommandée pour les adultes augmente à l'avenir (ce qui pourrait se produire sur la base des résultats préliminaires présentés par Boulanger et al) [29].

Données chez les adultes

• Chez l'adulte, la dose recommandée de RBT lorsqu'elle est administrée avec LPV/RTV est de 150 mg 3 fois par semaine, soit la moitié de la dose à la moitié de la fréquence par rapport à l'administration de RBT sans LPV/RTV [21, 28].
• Les données chez les adultes ont démontré que le développement d'une résistance acquise à la rifamycine est plus probable chez ceux dont l'ASC est de 3,0 (1,9-4,5) [moyenne (IC à 95 %)] par rapport à ceux avec une ASC de 5,2 (4,6-5,8) [moyenne (IC à 95 %)] [30].

Données chez les enfants

• Les directives USPHS/IDSA suggèrent une RBT de 5 mg/kg QD chez les enfants pour prévenir l'infection à MAC sans inhibiteurs de protéase concomitants, et d'utiliser la moitié de cette dose lors de l'association de la rifabutine avec des IP.
• La dose pour le traitement par MAC chez les enfants est de 18,5 mg/kg (âge ≤ 1 an) et 8,6 mg/kg (âge 2-10 ans), avec un maximum de 300 mg [31].
• La concentration minimale inhibitrice est plus élevée pour le complexe Mycobacterium Avium (MAC), de sorte que le traitement de la tuberculose basé sur le dosage du MAC devrait être suffisant.
• Une dose de RBT de 5 mg/kg trois fois par semaine pendant deux semaines entraînera une toxicité minimale chez les enfants, car une toxicité a été observée dans des populations qui utilisaient des doses beaucoup plus élevées (moyenne de 9,2 mg/kg) et pendant une durée beaucoup plus longue (moyenne de 27 semaines). ) (Smith).
• Les données d'innocuité et d'efficacité dans le traitement du MAC chez les enfants sont rares. Le risque de dépôts cornéens est augmenté avec une administration prolongée de RBT [32], en particulier après 14 mois de traitement, ce qui est beaucoup plus long que le traitement standard de 6 mois pour la tuberculose.
• "Il existe une relation non linéaire entre le dégagement et la taille. Le modèle linéaire par kilogramme, basé sur les valeurs adultes, sous-estime la clairance et, par conséquent, la dose d'entretien chez les enfants. Un cadre scientifique établi soutient un modèle allométrique pour le poids avec un coefficient de 0,75 pour la clairance et de 1 pour le volume" [33]. Cela correspond à environ le double de la clairance et par conséquent au double de la dose par kilogramme requise chez les enfants d'environ 2 ans (extrêmes : 1 à 5 ans) [34].

Analyses intermédiaires pour évaluer la nécessité d'un ajustement de la dose Une analyse intermédiaire des données pharmacocinétiques sera effectuée après la fin des activités de l'étude chez 10 enfants ou la survenue d'un EIG déterminé comme étant lié au RBT, selon la première éventualité. Un SAE sera défini comme toute anomalie de laboratoire de grade 3 ou 4, le développement d'une uvéite, une hospitalisation ou un décès. Chaque SAE sera examiné par un comité composé de trois examinateurs externes : le Dr Mark Cotton et le Dr Brian Eley, pédiatres spécialisés dans les maladies infectieuses à Cape Town, en Afrique du Sud, et le Dr Ed Caparelli, un pharmacologue basé aux États-Unis. Si le comité décide que le SAE n'est pas lié au RBT, l'inscription se poursuivra jusqu'à ce que 10 enfants soient inscrits ou qu'un deuxième SAE se produise. Si l'EIG est jugé lié à la RBT, l'analyse intermédiaire sera effectuée avant la fin des activités de l'étude chez 10 enfants. Les enfants chez qui le médicament à l'étude a été commencé continueront l'administration pour les 6 doses, à moins que le comité n'ait décidé que toute l'administration du médicament doit être interrompue. L'agente de programme des NIH (Carol Worrell) sera informée de chaque SAE et de la décision prise par le comité.

Sur la base de l'analyse intermédiaire des données PK, une décision sera prise sur la dose et l'intervalle de dosage chez les enfants suivants et la taille finale de l'échantillon (déterminée en fonction de la variabilité observée chez les 10 premiers enfants). La taille de l'échantillon visera à avoir une précision suffisante de la dose qui atteint une moyenne géométrique AUC (0-48 h) chez les enfants de 5-6 mg.h/L, se rapprochant de l'AUC (0-48h) pour la rifabutine dont l'efficacité a été démontrée chez l'adulte [30] et se rapprochant de l'ASC du RBN lorsqu'il est utilisé seul à la dose de 300 mg/j chez l'adulte [35].

Échantillonnage PK et évaluation de la sécurité L'échantillonnage PK consistera en une évaluation PK intensive pour les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de RBT, de 25-o-désacétyl RBT (desRBT, le métabolite actif le plus important de RBT) et de LPV après 14 jours de co-administration avec un échantillonnage à 0, 2, 4 et 9 heures pour LPV et 0, 2, 4, 9, 24 et 48 heures pour RBT et desRBT. Pour effectuer les dosages plasmatiques LPV, RBT et desRBT, un total de 1,5 ml de sang total sera prélevé.

Une évaluation de la sécurité (y compris un examen clinique, un test de la fonction hépatique (ALT) et une numération globulaire complète) sera effectuée lors du dépistage, lors de la première visite prévue (dans les 2 à 4 semaines suivant la dernière administration de RBT) et à tout moment où l'enfant se présente avec des signes de symptômes d'une éventuelle toxicité associée à la RBT.

Médicaments concomitants Les médicaments suivants ne sont pas autorisés pendant l'étude : tout antirétroviral autre que le LPV/RTV et les INTI, la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, le fluconazole, le kétoconazole, l'itraconazole, les stéroïdes, tout autre inducteur d'inhibiteurs du cytochrome P450 et de l'enzyme PGP. système.(voir annexe) Tout médicament supplémentaire requis pendant la période d'étude doit être approuvé par un membre de l'équipe d'étude.

ÉVALUATIONS DE LABORATOIRE Traitement des échantillons de sang périphérique Des échantillons de sang total de 1,5 ml seront prélevés dans des tubes d'héparine de lithium, centrifugés à 4 degrés C à 2600 tr/min pendant 10 min ; plasma retiré ; expédié et stocké à -70 degrés C pour une analyse future dans le laboratoire du Dr Maartens, Université du Cap.

Les concentrations de LPV seront quantifiées par une méthode validée de chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) en utilisant une modification de la méthode de Chi J et al [36]. La courbe d'étalonnage est linéaire sur la plage 0,05-20 mg/ L Tout échantillon dont les résultats de LPV sont supérieurs à 20 mg/L sera dilué avec du plasma sans médicament et réanalysé. La limite inférieure de quantification (LLOQ) du dosage LPV est de 0,05 mg/L. Tous les échantillons dont la concentration de LPV est inférieure à la LLOQ seront signalés comme <0,05 mg/L et traités comme 0 mg/L dans l'analyse. La précision du test LPV variait de 94,3 à 103,0 %. Les précisions intra-journalières et inter-journalières variaient de 0,14 à 4,72 % et de 1,61 à 4,22 %, respectivement.

Des dosages pour RBT et son métabolite actif 25-o-désacétyl RBT ont été développés sur le LC-MS/MS. La plage de concentration validée pour RBT et 25-o-désacétyl RBT est de 5 à 500 ng/mL (= 0,005 à 0,5 mg/L).

Évaluations de dépistage et de sécurité en laboratoire Les évaluations de laboratoire effectuées lors de la sélection et requises pour des raisons de toxicité au cours de l'étude seront effectuées au laboratoire du NHLS.

QUESTIONS DE GESTION CLINIQUE

Toxicité Les sujets peuvent éprouver des toxicités et des effets secondaires tels que l'uvéite, l'arthrite, la toxicité hépatique ou la neutropénie. Toutes les toxicités sont rares à la dose utilisée dans l'étude, réversibles à l'arrêt de la RBT, et n'ont été décrites que chez des enfants recevant la RBT depuis plusieurs mois.

Pour limiter au maximum le risque potentiel de survenue de toxicité, nous allons :

• dépister soigneusement les enfants pour une condition préexistante qui pourrait augmenter le risque de toxicité (voir les critères d'éligibilité)
• Effectuez une surveillance minutieuse de la sécurité clinique et en laboratoire et utilisez le système de classement DAIDS/IMPAACT pour classer les toxicités.
• Faire examiner tous les EIG (décès, hospitalisation, EI de grade 3 ou 4) par un comité de sécurité indépendant (voir section 5.1.2). L'inscription sera interrompue jusqu'à ce que le comité décide si le SAE est lié au RBT ou non.

CRITÈRES D'ARRÊT

- Arrêt prématuré de l'étude Tout enfant qui développe une éruption cutanée ou un SAE (anomalie de laboratoire de grade 3 ou 4, développement d'uvéite ou hospitalisation) sera interrompu de l'étude.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

Critères d'évaluation Le critère d'évaluation principal de l'étude est la dose de RBT avec une ASC résultante de 4,5 à 6,0 mcg/mL lorsqu'il est utilisé en association avec LPV/RTV chez les enfants âgés de < 3 ans.

Stratification Si la taille de l'échantillon et les caractéristiques des patients le permettent, l'analyse sera stratifiée selon l'âge et l'état nutritionnel (poids pour l'âge score z ≤ ou > moins 3).

Taille et accumulation de l'échantillon Nous estimons qu'une taille d'échantillon de 10 enfants fournira des informations sur la variabilité du paramètre AUC chez les enfants, suffisantes pour calculer une taille d'échantillon finale au moment de l'analyse intermédiaire. Nous estimons qu'une taille d'échantillon finale de 30 à 40 permettra un nombre suffisant d'échantillons afin d'effectuer une modélisation PK (210 points de temps de données) et de stratifier l'analyse par âge et état nutritionnel.

Analyses Les données de concentration LPV/RTV et RBT seront analysées à l'aide du logiciel standard WinNonLin Pro pour déterminer les paramètres PK. L'exposition au médicament sera évaluée en utilisant AUC0-24h et AUC0-48h pour RBT et desRBT, et AUC0-12h pour LPV. Nous évaluerons également C0hr, Cmax, Tmax et la clairance orale (CL/F) pour RBT, desRBT et LPV. L'ASC sera déterminée à l'aide de la règle trapézoïdale. Pour analyser les facteurs associés aux taux sériques de RBT, nous effectuerons une analyse de covariance (ANCOVA), avec l'ASC0-24h de la rifabutine ajustée à la dose de médicament comme variable dépendante et les caractéristiques démographiques, cliniques, anthropométriques, nutritionnelles et de laboratoire comme variables indépendantes. Dans l'analyse finale, des modèles pharmacocinétiques de population pour RBT et desRBT seront générés à l'aide de méthodes non linéaires à effets mixtes. Ces modèles seront utilisés pour simuler les doses de RBT requises pour les cibles pharmacocinétiques, permettant ainsi des recommandations de doses dans les sous-populations et la simulation de l'évolution des cibles d'exposition au RBT. Les données seront également utilisées pour valider les modèles RBT de population construits à partir de données provenant d'autres sources.

SUJETS HUMAINS Examen par le comité d'examen institutionnel (IRB), recrutement et consentement éclairé L'étude sera examinée par le comité d'examen institutionnel de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, de l'Université du Witwatersrand et de l'Université du Cap. L'approbation de l'étude sera nécessaire avant le début de toute activité d'étude.

L'étude sera également soumise au Conseil sud-africain de contrôle des médicaments pour examen et approbation.

Les sujets potentiels seront identifiés lors des visites de routine à la clinique. L'agent de santé responsable de la prise en charge de l'enfant expliquera brièvement l'étude aux parents ou aux tuteurs légaux des enfants répondant aux critères d'éligibilité. Les soignants intéressés seront référés à l'infirmière de l'étude pour le processus de consentement éclairé. Le consentement éclairé décrira le but de l'étude, les procédures à suivre et les risques et avantages de la participation. Dans le cas où le tuteur du sujet de l'étude ne sait pas lire, ce consentement sera effectué verbalement dans la langue maternelle du sujet. Toutes les procédures de consentement éclairé seront effectuées par du personnel d'étude formé dans une salle d'examen privée pour garantir la confidentialité. Une copie du consentement de sera remise au sujet.

Problèmes généraux de conception L'étude de nouveaux schémas thérapeutiques chez les enfants est importante mais pose plusieurs défis éthiques. L'équipe de l'étude (et les examinateurs du NIH) ont évalué plusieurs approches de l'étude de la pharmacocinétique RBT chez les enfants infectés par le VIH nécessitant un traitement antirétroviral et antituberculeux concomitant.

Les enfants pourraient bénéficier directement de la RBT s'ils ont besoin d'un traitement antituberculeux, c'est-à-dire les enfants infectés par le VIH diagnostiqués avec une tuberculose active. L'inscription de ces enfants dans une étude de recherche de dose de RBT soulève cependant la possibilité d'un traitement inférieur aux normes pour la tuberculose, un risque qui n'est pas défendable.

Pour réduire le risque d'exposition à un traitement antituberculeux de qualité inférieure, on pourrait effectuer un suivi thérapeutique des médicaments en temps réel. Malheureusement, le suivi thérapeutique « en temps réel » des médicaments a encore un délai d'exécution d'au moins une semaine, ce qui pose toujours un risque inacceptable de traitement de qualité inférieure pour la tuberculose chez ces enfants au cours de cette période. Étant donné que la tuberculose présente un risque substantiel de décès chez les enfants infectés par le VIH, ce risque est inacceptable.

Après plusieurs séries de discussions, le groupe d'experts a décidé que la RBT PK ne devait être étudiée que chez des « enfants en bonne santé », c'est-à-dire des enfants indemnes de tuberculose. En raison de la difficulté à exclure la tuberculose active chez les enfants (l'obtention d'un échantillon respiratoire chez les jeunes enfants est difficile et même en cas de succès, le rendement bactériologique est faible en raison de la nature paucibacillaire de la tuberculose chez les enfants), il a été décidé que les caractéristiques optimales des sujets éligibles les enfants sont ceux qui ont récemment terminé avec succès un traitement antituberculeux (voir rubrique 4.1).

Sachant que les enfants infectés par le VIH sont potentiellement plus vulnérables que les enfants non infectés par le VIH, on pourrait suggérer d'inclure les enfants séronégatifs qui ont récemment terminé leur traitement antituberculeux. Les inconvénients de cette approche sont que l'on expose les enfants à deux médicaments dont ils n'ont pas besoin (aucun avantage direct de l'un ou l'autre médicament) par rapport à un médicament (dans l'étude proposée, seuls les enfants recevant le LPV/RTV sont éligibles). De plus, l'absorption et le métabolisme des médicaments chez les enfants infectés par le VIH peuvent différer de ceux des enfants non infectés par le VIH, un phénomène qui a été observé pour les médicaments antituberculeux chez les adultes infectés par le VIH par rapport aux adultes séronégatifs [37-40]. Pour ces raisons, nous avons choisi d'inclure l'infection à VIH comme critère d'éligibilité.

Confidentialité du sujet Les données recueillies pour cette étude seront entrées dans une base de données confidentielle. Les patients ne se verront pas attribuer de numéro d'étude, toutes les données seront stockées et analysées en référence au numéro d'étude plutôt qu'au nom du patient. Les échantillons de sang spécifiques à l'étude seront également étiquetés en fonction du numéro de l'étude afin de préserver l'anonymat. Il ne sera pas possible de déterminer l'identité des patients à partir des informations conservées dans la base de données. La base de données sera protégée par un mot de passe avec un accès limité à certains membres du personnel de l'étude (investigateurs principaux A.V.R., T.M., H.M., G.M., infirmière de l'étude et consultants concernés. Tous les documents spécifiques à cette recherche reliant les informations personnelles des patients aux numéros de code d'identification de l'étude seront conservés en toute sécurité dans SA. Seuls les investigateurs principaux, le responsable de l'étude et l'infirmière de l'étude auront accès à ces dossiers.

PUBLICATION DE LA RECHERCHE ET DES RÉSULTATS DE LA RECHERCHE Les résultats de la recherche seront diffusés lors de réunions locales (sud-africaines) et internationales pertinentes, et publiés dans des revues médicales locales et/ou internationales, selon le cas.