Dosering, sikkerhed og farmakokinetisk profil af Rifabutin hos børn, der får samtidig behandling med Kaletra (RBT)

BAGGRUND OG RATIONALE HIV- og TB-epidemierne påvirker uforholdsmæssigt Afrika syd for Sahara og har haft en katastrofal indvirkning i regionen. Synergien mellem disse patogener har resulteret i dramatiske stigninger i TB-incidensen, hvor 58% af tilfældene af voksen TB i 2005 i Sydafrika var HIV-associeret [1]. Indvirkningen af ​​HIV co-infektion på TB hos børn er endnu ikke veldefineret på grund af utilstrækkelig overvågning og diagnostiske udfordringer af pædiatrisk TB og HIV i ressourcefattige omgivelser. Undersøgelser har vist, at mellem 10 og 60 % af børn med TB i Afrika syd for Sahara er co-inficeret med HIV [2-5]. Risikoen for at diagnosticere TB blandt HIV-smittede børn har vist sig at være 8 gange højere blandt HIV-smittede børn end blandt HIV-uinficerede børn [6]. Risikoen for tuberkulose blandt HIV-smittede børn er forbundet med graden af ​​immundefekt, med en 3-årig risiko for udvikling af tuberkulose blandt immunsvækkede børn (CD4<15%) på 12.400/100.000 sammenlignet med 3.300/100.000 hos mindre immunkompromitterede HIV- inficerede børn [7]. TB hos HIV-smittede børn er ikke kun en årsag til sygelighed, men er også en hyppig dødsårsag blandt HIV-smittede børn [8].

Selvom behandlingen af ​​HIV-associeret TB er kompliceret af overlappende toksiciteter, høj pillebyrde og forekomsten af ​​immunreconstitution inflammatory syndrome (IRIS), er erfaringerne med samtidig TB- og HIV-behandling hos børn positive, med HIV-inficerede børn med aktiv TB som starter på ART med lignende resultater som børn, der startede på ART for en ikke-TB-diagnose [9].

Samtidig administration af TB- og HIV-medicin er forbundet med klinisk signifikante og meget komplekse lægemiddel-interaktioner. Proteasehæmmere (PI'er) og ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI'er) er substrater for cytochrom P450 isozymer og P-glycoprotein. Rifampin (RIF), en nøglekomponent i TB-behandlingsregimer, er en potent inducer af hepatiske og intestinale cytokrom P450 isozymer og P-glycoprotein [10]. Flere undersøgelser har vist nedsatte koncentrationer af PI'er og NNRTI'er, når de administreres sammen med rifampin [11]. Koncentrationerne af Efavirenz (EFV), nevirapin (NVP) og LPV/RTV falder med så meget som henholdsvis 22, 68 og 75 %, når de administreres sammen med RIF [12, 13]. Selvom interaktionen med EFV muligvis ikke er klinisk vigtig eller kan overvindes ved dosisstigning [12], har undersøgelser med LPV/RTV ikke været i stand til at give fuld tillid til, at højere doser af LPV/RTV overvinder induktion af enzymer med RIF [14] .

I ressourcefattige lande modtager de fleste voksne med HIV/TB co-infektion en kombination af EFV-baseret ART og RIF-baseret TB-behandling. Til børn under 3 år anbefales EFV ikke til antiretroviral behandling. Valget af ART-regime til TB/HIV co-inficerede børn kompliceres yderligere af de begrænsede muligheder for pædiatriske lægemiddelformuleringer og/eller doseringsinformation. Ifølge Verdenssundhedsorganisationens retningslinjer er førstelinjebehandlingsanbefalingen til børn med TB og HIV samtidig infektion et tredobbelt NRTI-regime bestående af d4T eller AZT plus 3TC og ABC [15]. Alternativt kan standard-førstelinje-regimet med to NRTI'er plus NVP anvendes. Begge disse regimer er suboptimale. Det tredobbelte NRTI regime har vist sig at have suboptimal virologisk styrke [16], og det NVP-baserede regime er problematisk hos børn udsat for enkeltdosis NVP til forebyggelse af PMTCT, da mange af disse vil have udviklet resistens [17].

I Sydafrika er det anbefalede regime for børn < 3 år, som får samtidig behandling for TB, kombinationen af ​​LPV/RTV med en NRTI. En nylig undersøgelse viste, at dette regime også resulterer i suboptimale doser af LPV/TRV, når det gives samtidig med RIF, og at selv en dobbeltdosis af LPV/RTV givet samtidig med RIF ikke giver tilstrækkelige LPV-eksponeringer [18]. En anden undersøgelse vurderede super-boostet LPV som en alternativ tilgang ved at bruge LPV/RTV med ekstra RTV for at svare til dosis af LPV, men denne undersøgelse blev stoppet på grund af sikkerhedsproblemer [19].

Det er klart, at der er et presserende behov for en sikker, effektiv og gennemførlig kombineret behandling af små børn med HIV-associeret TB. Rifabutin (RBT), et bredspektret antibiotikum, der er særligt aktivt på syrefaste baciller, er et rifamycin med begrænset CYP450-induktionspotentiale og dermed minimal effekt på koncentrationer af NNRTI'er og PI'er inklusive LPV/RTV [20], er et anbefalet alternativ til behandling af TB i kombination med PI-baseret ART hos voksne [21]. Hos voksne har RBT vist sig at være lige så sikker og effektiv som RIF til behandling af TB, med lignende frekvenser af bivirkninger, helbredelse og tilbagefald af TB mellem RIF og RBT [22]. Informationen fra randomiserede kliniske forsøg er dog domineret af HIV-negative individer. De eneste sammenlignende randomiserede kliniske forsøg med HIV-positive patienter fandt, at både RIF og RBT var sikre og effektive og viste hurtigere clearance af syrefaste baciller ved brug af RBT [23]. Evidensen fra observationelle kohortestudier, herunder HIV-inficerede patienter behandlet med ART, peger ikke på en ringere ydeevne af rifabutin, men er mindre streng. Til dato er der ingen publicerede effektstudier af RBT i kombination med disse boostede PI'er. Derudover er den kliniske erfaring med RBT for TB i ressourcebegrænsede omgivelser begrænset, især i forbindelse med PI'erne [24].

I marts 2009 blev Rifabutin (RBT) tilføjet til WHO's essentielle medicinliste for at erstatte RIF for behandling af TB hos HIV-inficerede patienter behandlet med RTV boostet PI-holdig antiretroviral behandling [25]. At opføre RBT på listen over væsentlige lægemidler var et vigtigt første skridt i retning af at øge tilgængeligheden af ​​RBT til brug i stor skala til en overkommelig pris i de ressourcebegrænsede omgivelser. De høje omkostninger ved RBT sammenlignet med RIF gjorde det imidlertid utilgængeligt for tuberkulosekontrolprogrammer i ressourcebegrænsede omgivelser. I august 2009 annoncerede Clinton Foundation en prisaftale med Pfizer om at sænke prisen på RBT i emerging markets med 60 % til $1 pr. 150 mg dosis. Dette initiativ forbedrede i høj grad muligheden for at bruge RBT i en folkesundhedstilgang til samtidig behandling af TB og HIV i udviklingslande.

Den største tilbageblevne hindring for at bruge RBT til samtidig behandling af TB og HIV hos børn er manglen på data (dosering, sikkerhed og effekt) om brugen af ​​RBT til behandling af TB hos børn. Indtil nu er dosering til RBT kun tilgængelig til behandling af Mycobacterium Avium Complex (MAC) hos børn. Korrekt dosering af RBT i kombination med LPV/TRV ART er afgørende for at forhindre behandlingssvigt og stigning i lægemiddelresistente TB- og HIV-stammer.

Den foreslåede vurdering af den optimale doseringsstrategi, farmakokinetiske profil og sikkerhed af rifabutin, når det gives samtidig med LPV/RTV til små børn (alder < 5 år) vil være et kritisk skridt mod forbedret behandling af TB/HIV hos disse børn. Tilgængeligheden af ​​et sikkert og effektivt behandlingsregime for unge HIV co-inficerede børn med tuberkulose er yderst vigtigt, især i lyset af resultaterne af Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER), som indikerer, at HIV-inficerede spædbørn bør behandles med ART så tidligt som muligt (i de første måneder af livet), da dette dramatisk reducerer deres risiko for tidlig død [26].

HYPOTESE OG STUDIEMÅL

Hypotese Vi antager, at der eksisterer en klinisk signifikant lægemiddelinteraktion mellem rifabutin (RBT) og lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) hos små børn (alder < 5 år), således at rifabutin-dosering til samtidig administration af RBT og LPV/RTV skal udvikles

Primært mål At vurdere dosering, farmakokinetisk profil og sikkerhed af rifabutin, når det gives samtidig med LPV/RTV i 14 dage hos HIV-inficerede børn i alderen < 5 år.

UNDERSØGELSESPROCEDURER Rifabutin administration, formulering og forberedelse Rifabutin (RBT) vil blive indgivet i en dosis på 5 mg/kg tre gange om ugen i en periode på 14 dage til 10 børn. Alle seks RBT-doser vil blive taget under direkte observation, bevidnet i forsøgspersonens hjem (fællesskabsbaseret DOT). Mængden af ​​udleveret og returneret lægemiddel vil også blive registreret af apoteket. Et dagbogskort vil blive udleveret til alle forældre og værger for at registrere doseringsadministration (adhærens) af alle andre lægemidler under hele undersøgelsen.

RBT vil blive sammensat på Baragwanath hospitalet med 150 mg Mycobutin kapsler. Rifabutin suspension vil blive leveret af undersøgelsen som en 14 dages forsyning. Mens der i øjeblikket ikke er nogen kommercielt tilgængelig RBT-doseringsform til brug hos børn, er rifabutin blevet sammensat som en suspension til nem brug hos børn og blev fundet stabil i 12 uger ved 4 til 40 °C [27].

Da vi forventer minimal ændring i LPV-eksponeringer med tilføjelse af RBT (AUC-forholdet mellem LPV+RBT/LPV alene er 1,17, 90 %CI 1,04-1,31) [28], LPV/RTV dosis vil ikke blive ændret under samtidig administration med RBT.

Begrundelse for initial dosis Der er ingen farmakokinetiske data hos børn for brug af RBT alene eller i kombination med LPV/RTV. Derudover er der ingen effektdata for at bruge RBT til behandling af TB hos børn. Sikkerhed og effektivitet eksisterer for at bruge RBT til behandling af Mycobacterium Avium Complex (MAC) infektioner.

Den initiale RBT-dosis på 5 mg/kg tre gange om ugen er baseret på en gennemgang af tilgængelige pædiatriske og voksne data (se detaljer nedenfor) og svarer til den anbefalede dosis på 150 mg/kg 3 gange om ugen hos voksne. Fordi der ikke er nogen direkte fordel for de deltagende børn, vælger vi en konservativ, sikker tilgang og vil ikke justere RBT-målkoncentrationerne opad, selvom dosisanbefalingen for voksne stiger i fremtiden (hvilket kan ske baseret på foreløbige resultater præsenteret af Boulanger et al) [29].

Data hos voksne

• Hos voksne er den anbefalede dosis for RBT, når det gives sammen med LPV/RTV, 150 mg 3 gange om ugen, hvilket er halvdelen af ​​dosis ved halvdelen af ​​frekvensen sammenlignet med administration af RBT uden LPV/RTV [21, 28].
• Data fra voksne har vist, at udviklingen af ​​erhvervet rifamycinresistens er mere sandsynlig hos dem med AUC 3,0 (1,9-4,5) [gennemsnit (95 % CI)] sammenlignet med dem med AUC 5,2 (4,6-5,8) [middelværdi (95 % CI)] [30].

Data hos børn

• USPHS/IDSA-retningslinjerne foreslår RBT 5mg/kg QD hos børn til forebyggelse af MAC-infektion uden samtidige proteasehæmmere og brug af halvdelen af ​​denne dosis ved kombination af rifabutin med PI'er.
• Dosis til MAC-behandling til børn er 18,5 mg/kg (alder ≤1 år) og 8,6mg/kg (alder 2-10 år), med maksimum 300 mg [31].
• Den minimale hæmmende koncentration er højere for Mycobacterium Avium Complex (MAC), så behandling af TB baseret på MAC-dosering bør være tilstrækkelig.
• En RBT-dosis på 5 mg/kg tre gange om ugen i to uger vil forårsage minimal toksicitet hos børn, da toksicitet er blevet observeret i populationer, der brugte meget højere doser (gennemsnit 9,2 mg/kg) og i meget længere varighed (gennemsnit på 27 uger) ) (Smith).
• Sikkerheds- og effektdata ved behandling af MAC hos børn er sparsomme. Risikoen for hornhindeaflejringer øges ved langvarig administration af RBT [32], især efter 14 måneders behandling, hvilket er meget længere end standard 6 måneders behandling for TB.
• "Der er et ikke-lineært forhold mellem frigang og størrelse. Den lineære model pr. kilogram, baseret på voksenværdier, undervurderer clearance og følgelig vedligeholdelsesdosis hos børn. En etableret videnskabelig ramme understøtter en allometrisk-baseret model for vægt med en koefficient på 0,75 for clearance og 1 for volumen" [33]. Dette svarer til cirka det dobbelte af clearance og dermed det dobbelte af dosiskravet pr. kilogram hos børn på omkring 2 år (interval: 1-5 år) [34].

Midlertidige analyser for at vurdere behovet for dosisjustering En foreløbig analyse af PK-dataene vil blive udført efter enten afslutning af undersøgelsesaktiviteter hos 10 børn eller forekomsten af ​​en SAE, der er fastslået at være relateret til RBT, alt efter hvad der indtræffer først. En SAE vil blive defineret som enhver grad 3 eller 4 laboratorieabnormitet, udvikling af uveitis, hospitalsindlæggelse eller død. Hver SAE vil blive gennemgået af en komité bestående af tre eksterne bedømmere: Dr. Mark Cotton og Dr. Brian Eley, børnelæger med infektionssygdomme i Cape Town, SA, og Dr. Ed Caparelli, en amerikansk farmakolog. Hvis udvalget beslutter, at SAE ikke er relateret til RBT, vil tilmeldingen fortsætte, indtil 10 børn er tilmeldt, eller en anden SAE opstår. Hvis SAE vurderes at være relateret til RBT, vil den foreløbige analyse blive udført før afslutning af studieaktiviteter hos 10 børn. Børn, hvor undersøgelseslægemidlet er startet, vil fortsætte administrationen for alle 6 doser, medmindre udvalget besluttede, at al lægemiddeladministration skal standses. NIH-programmedarbejderen (Carol Worrell) vil blive informeret om hver SAE og den beslutning, komiteen træffer.

Baseret på den foreløbige analyse af farmakokinetiske data vil der blive truffet en beslutning om dosis og doseringsinterval hos efterfølgende børn og den endelige prøvestørrelse (bestemt ud fra variabilitet observeret i de første 10 børn). Prøvestørrelsen vil sigte mod at have tilstrækkelig præcision af den dosis, der når en geometrisk gennemsnitlig AUC (0-48 timer) hos børn på 5-6 mg.t/L, der tilnærmer AUC (0-48 timer) for rifabutin vist at være effektiv hos voksne [30] og tilnærmelsesvis RBN AUC, når det anvendes alene i en dosis på 300 mg/d hos voksne [35].

PK-prøveudtagning og sikkerhedsvurdering PK-prøvetagning vil bestå af én intensiv PK-vurdering for steady state plasmakoncentrationer af RBT, 25-o-desacetyl RBT (desRBT, den vigtigste aktive RBT metabolit) og LPV efter 14 dages samtidig administration med prøveudtagning kl. 0, 2, 4 og 9 timer for LPV og 0, 2, 4, 9, 24 og 48 timer for RBT og desRBT. For at udføre LPV-, RBT- og desRBT-assays plasmakoncentrationer, vil der blive indsamlet i alt 1,5 ml fuldblod.

Sikkerhedsvurdering (inklusive klinisk undersøgelse, leverfunktionstest (ALT) og fuld blodtælling) vil blive udført ved screening, ved det første planlagte besøg (inden for 2 til 4 uger efter sidste RBT-administration), og når som helst barnet præsenterer med tegn på symptomer på mulig RBT-associeret toksicitet.

Samtidig medicin Følgende medicin er ikke tilladt under undersøgelsen: andre antiretrovirale midler end LPV/RTV og NRTI'er, rifampin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepin, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, steroider, andre inducere af inhibitorer af cytokrom P450 og PGP enzymet system. (se appendiks) Eventuel yderligere medicin, der kræves i løbet af undersøgelsesperioden, skal godkendes af et medlem af undersøgelsesteamet.

LABORATORIEVURDERINGER Behandling af perifere blodprøver Fuldblodsprøver på 1,5 ml vil blive udtaget i lithium-heparinrør, centrifugeret ved 4 grader C ved 2600 rpm i 10 minutter; plasma fjernet; sendes og opbevares ved -70 grader C til fremtidig analyse i laboratoriet hos Dr. Maartens, University of Cape Town.

LPV-koncentrationer vil blive kvantificeret ved hjælp af en valideret væskekromatografi-tandem massespektrometri (LC-MS/MS) metode ved hjælp af en modifikation af metoden af ​​Chi J et al [36]. Kalibreringskurven er lineær over området 0,05-20 mg/ L. Enhver prøve med LPV-resultater over 20 mg/L vil blive fortyndet med lægemiddelfrit plasma og genanalyseret. Den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) for LPV-analysen er 0,05 mg/L. Alle prøver med LPV-koncentration under LLOQ vil blive rapporteret som <0,05 mg/L og behandlet som 0 mg/L i analysen. LPV-assays nøjagtighed varierede fra 94,3 til 103,0 %. Intra-dag- og inter-dag-præcisionerne varierede fra henholdsvis 0,14 til 4,72 % og fra 1,61 til 4,22 %.

Assays for RBT og dets aktive metabolit 25-o-desacetyl RBT er udviklet på LC-MS/MS. Det validerede koncentrationsområde for både RBT og 25-o-desacetyl RBT er 5-500 ng/ml (=0,005 til 0,5) mg/L).

Screening og sikkerhedslaboratorievurderinger Laboratorievurderinger udført ved screening og påkrævet af toksicitetsårsager under undersøgelsen vil blive udført på NHLS-laboratoriet.

PROBLEM MED KLINISK LEDELSE

Toksicitet Forsøgspersoner kan opleve toksicitet og bivirkninger såsom uveitis, arthritis, levertoksicitet eller neutropeni. Alle toksiciteter er sjældne ved den dosis, der blev brugt i undersøgelsen, reversible ved afbrydelse af RBT og er kun blevet beskrevet hos børn, der får RBT i flere måneder.

For at begrænse den potentielle risiko for toksicitet maksimalt, vil vi:

• omhyggeligt screene børn for allerede eksisterende tilstand, der kan øge risikoen for toksicitet (se kriterier for støtteberettigelse)
• Udfør omhyggelig klinisk og laboratoriesikkerhedsovervågning, og brug DAIDS/IMPAACT-klassificeringssystemet til at klassificere toksicitet.
• Få alle SAE (dødsfald, hospitalsindlæggelse, grad 3 eller 4 AE) gennemgået af en uafhængig sikkerhedskomité (se afsnit 5.1.2). Tilmeldingen vil blive standset, indtil udvalget beslutter, om SAE er relateret til RBT eller ej.

KRITERIER FOR AFBINDELSE

- For tidlig afbrydelse af undersøgelse Ethvert barn, der udvikler udslæt eller SAE (grad 3 eller 4 laboratorieabnormitet, udvikling af uveitis eller hospitalsindlæggelse), vil blive afbrudt fra undersøgelsen.

STATISTISKE OVERVEJELSER

Endepunkter Studiets primære endepunkt er dosis af RBT med en resulterende AUC på 4,5-6,0 mcg/ml, når det anvendes i kombination med LPV/RTV til børn < 3 år.

Stratificering Hvis prøvestørrelsen og patientkarakteristika tillader det, vil analysen blive stratificeret efter alder og ernæringsstatus (vægt for alder z-score ≤ eller > minus 3).

Prøvestørrelse og periodisering Vi anslår, at en prøvestørrelse på 10 børn vil give oplysninger om variabiliteten af ​​AUC-parameteren hos børn, tilstrækkeligt til at beregne en endelig prøvestørrelse på tidspunktet for den midlertidige analyse. Vi vurderer, at en endelig prøvestørrelse på 30-40 vil tillade et tilstrækkeligt antal prøver til at udføre PK-modellering (210 datatidspunkter) og stratificere analyse efter alder og ernæringsstatus.

Analyser af LPV/RTV- og RBT-koncentrationsdata vil blive analyseret ved hjælp af standard WinNonLin Pro-software for at bestemme PK-parametre. Lægemiddeleksponering vil blive vurderet ved hjælp af AUC0-24 timer og AUC0-48 timer for RBT og desRBT og AUC0-12 timer for LPV. Vi vil også vurdere C0hr, Cmax, Tmax og oral clearance (CL/F) for RBT, desRBT og LPV. AUC vil blive bestemt ved hjælp af trapezreglen. For at analysere faktorer forbundet med RBT-serumniveauerne vil vi udføre analyse af kovarians (ANCOVA), med rifabutin AUC0-24 timer justeret for lægemiddeldosis som den afhængige variabel og demografiske, kliniske, antropometriske, ernæringsmæssige og laboratoriemæssige karakteristika som uafhængige variabler. I den endelige analyse vil populationsfarmakokinetiske modeller for RBT og desRBT blive genereret ved hjælp af ikke-lineære mixed effects metoder. Disse modeller vil blive brugt til at simulere de RBT-doser, der kræves til farmakokinetiske mål, og dermed tillade dosisanbefalinger i subpopulationer og simulering af ændrede RBT-eksponeringsmål. Dataene vil også blive brugt til at validere RBT-populationsmodeller bygget på data fra andre kilder

HUMAN SUBJECTS Institutional Review Board (IRB) Gennemgang, rekruttering og informeret samtykke Undersøgelsen vil blive gennemgået af Institutional Review Board ved University of North Carolina i Chapel Hill, University of the Witwatersrand og University of Cape Town. Der kræves godkendelse af undersøgelsen, før eventuelle studieaktiviteter påbegyndes.

Undersøgelsen vil også blive indsendt til South African Medicine Control Council til gennemgang og godkendelse.

Potentielle forsøgspersoner vil blive identificeret under rutinemæssige klinikbesøg. Den sundhedsmedarbejder, der er ansvarlig for pasningen af ​​barnet, vil kort forklare undersøgelsen til forældre eller værger for børn, der opfylder berettigelseskravene. Viceværter, der er interesserede, vil blive henvist til undersøgelsessygeplejersken for processen med informeret samtykke. Det informerede samtykke vil beskrive formålet med undersøgelsen, de procedurer, der skal følges og risici og fordele ved deltagelse. I tilfælde af at forsøgspersonens værge ikke kan læse, vil dette samtykke blive givet mundtligt på forsøgspersonens modersmål. Alle procedurer for informeret samtykke vil blive udført af uddannet studiepersonale i et privat eksamenslokale for at sikre privatlivets fred. En kopi af samtykket fra vil blive givet til forsøgspersonen.

Generelle designproblemer Studiet af nye lægemiddelregimer hos børn er vigtigt, men udgør adskillige etiske udfordringer. Undersøgelsesteamet (og NIH-anmeldere) vurderede flere tilgange til undersøgelsen af ​​RBT PK hos HIV-inficerede børn med behov for samtidig ART- og TB-behandling.

Børn kan have en direkte fordel ved at modtage RBT, hvis de har behov for TB-behandling, dvs. HIV-smittede børn diagnosticeret med aktiv TB. Indskrivning af disse børn i en RBT-dosisfindingsundersøgelse rejser imidlertid muligheden for substandard behandling af TB, en risiko, som ikke kan forsvares.

For at reducere risikoen for eksponering for substandard TB-behandling, kunne man udføre terapeutisk lægemiddelovervågning i realtid. Desværre har "real-time" terapeutisk lægemiddelovervågning stadig en gennemløbstid på mindst en uge, hvilket stadig udgør en uacceptabel risiko for substandard behandling af TB hos disse børn i denne periode. Da TB har en betydelig risiko for død hos HIV-smittede børn, er denne risiko uacceptabel.

Efter flere diskussionsrunder besluttede ekspertgruppen, at RBT PK kun skulle undersøges hos "raske børn", det vil sige børn fri for TB. På grund af vanskeligheden med at udelukke aktiv TB hos børn (det er svært at få en respiratorisk prøve hos små børn, og selvom det lykkes, er det bakteriologiske udbytte lavt på grund af den paucibacillære karakter af TB hos børn), blev det besluttet, at de optimale egenskaber for kvalificerede børn er dem, der for nylig har gennemført TB-behandling med succes (se afsnit 4.1).

Når man er klar over, at hiv-smittede børn potentielt er mere sårbare sammenlignet med hiv-uinficerede børn, kunne man foreslå at inkludere hiv-negative børn, som for nylig har afsluttet TB-behandling. Ulemperne ved denne tilgang er, at man udsætter børn for to lægemidler, de ikke har brug for (ingen direkte fordel af nogen af ​​lægemidlerne) sammenlignet med ét lægemiddel (i den foreslåede undersøgelse er kun børn, der modtager LPV/RTV, kvalificerede). Desuden kan lægemiddelabsorptionen og metabolismen hos HIV-inficerede børn være forskellig fra HIV-uinficerede børn, et fænomen, der er blevet observeret for TB-lægemidler hos HIV-inficerede versus HIV-negative voksne [37-40]. Af disse grunde valgte vi at inkludere HIV-infektion som et berettigelseskriterium.

Emnets fortrolighed Data indsamlet til denne undersøgelse vil blive lagt ind i en fortrolig database. Patienterne vil ikke blive tildelt et undersøgelsesnummer, alle data vil blive gemt og analyseret med henvisning til undersøgelsesnummeret i stedet for til patientens navn. Studiespecifikke blodprøver vil også blive mærket i henhold til undersøgelsesnummeret for at bevare anonymiteten. Det vil ikke være muligt at fastslå patienternes identitet ud fra de oplysninger, der opbevares i databasen. Databasen vil være adgangskodebeskyttet med adgang begrænset til visse undersøgelsespersonale (hovedforskere A.V.R., T.M., H.M., G.M., studiesygeplejerske og relevante konsulenter. Alle dokumenter, der er specifikke for denne forskning, der forbinder patientens personlige oplysninger med studie-id-kodenumre, opbevares sikkert i SA. Kun hovedefterforskerne, studielederen og studiesygeplejersken vil have adgang til disse filer.

PUBLICERING AF FORSKNING OG FORSKNINGSRESULTATER Forskningsresultater vil blive formidlet på relevante lokale (sydafrikanske) og internationale møder og publiceret i lokale og/eller internationale medicinske tidsskrifter, alt efter hvad der er relevant.