Rifabutiinin annostus, turvallisuus ja farmakokineettinen profiili lapsilla, jotka saavat samanaikaista hoitoa Kaletralla (RBT)

TAUSTA JA PERUSTELUT HIV- ja tuberkuloosiepidemiat vaikuttavat suhteettoman paljon Saharan eteläpuoliseen Afrikkaan, ja niillä on ollut katastrofaalinen vaikutus alueella. Näiden patogeenien välinen synergia on johtanut dramaattiseen tuberkuloosin ilmaantuvuuden lisääntymiseen, ja 58 % aikuisten tuberkuloositapauksista Etelä-Afrikassa vuonna 2005 liittyi HIV:hen [1]. HIV-yhteisinfektion vaikutusta lasten tuberkuloosiin ei ole vielä määritelty tarkasti, koska lasten tuberkuloosin ja HIV:n seuranta ja diagnostiset haasteet ovat riittämättömät resurssipulassa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Saharan eteläpuolisessa Afrikassa 10–60 % tuberkuloosia sairastavista lapsista on saanut samanaikaisesti HIV-tartunnan [2-5]. Tuberkuloosin diagnosoinnin riskin HIV-tartunnan saaneilla lapsilla on osoitettu olevan 8 kertaa suurempi HIV-tartunnan saaneilla lapsilla kuin HIV-tartunnan saamattomilla lapsilla [6]. Tuberkuloosiriski HIV-tartunnan saaneilla lapsilla liittyy immuunivajavuuden asteeseen, ja 3 vuoden riski saada tuberkuloosi immuunipuutteisilla lapsilla (CD4 <15 %) on 12 400/100 000 verrattuna 3 300/100 000 heikompiin immuunipuutteisiin lapsiin. tartunnan saaneet lapset [7]. HIV-tartunnan saaneiden lasten tuberkuloosi ei ole vain sairastumissyy, vaan se on myös yleinen kuolinsyy HIV-tartunnan saaneiden lasten keskuudessa [8].

Vaikka HIV:hen liittyvän tuberkuloosin hoitoa monimutkaistavat päällekkäiset toksisuudet, korkea pilleritaakka ja immuunireaktioon liittyvän tulehdussyndrooma (IRIS), kokemukset lasten tuberkuloosin ja HIV:n samanaikaisesta hoidosta ovat positiivisia, ja HIV-tartunnan saaneilla lapsilla on aktiivinen tuberkuloosi. jotka aloittavat ART-hoidon, ja tulokset ovat samanlaisia ​​kuin lapset, jotka aloittivat ART-hoidon ei-TB-diagnoosin vuoksi [9].

Tuberkuloosi- ja HIV-lääkkeiden samanaikainen anto liittyy kliinisesti merkittäviin ja erittäin monimutkaisiin lääkeaineiden yhteisvaikutuksiin. Proteaasi-inhibiittorit (PI:t) ja ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI:t) ovat sytokromi P450-isoentsyymien ja P-glykoproteiinin substraatteja. Rifampiini (RIF), keskeinen osa tuberkuloosin hoito-ohjelmia, on tehokas maksan ja suoliston sytokromi P450-isoentsyymien ja P-glykoproteiinin indusoija [10]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että proteaasinestäjien ja NNRTI-lääkkeiden pitoisuudet pienenevät, kun niitä on annettu samanaikaisesti rifampiinin kanssa [11]. Efavirentsin (EFV), nevirapiinin (NVP) ja LPV/RTV:n pitoisuudet pienenevät peräti 22, 68 ja 75 %, kun niitä annetaan samanaikaisesti RIF:n kanssa [12, 13]. Vaikka vuorovaikutus EFV:n kanssa ei ehkä ole kliinisesti tärkeä tai se voitaisiin voittaa annosta suurentamalla [12], LPV/RTV-tutkimukset eivät ole pystyneet antamaan täyttä varmuutta siitä, että suuremmat LPV/RTV-annokset voittavat RIF:n aiheuttaman entsyymien induktion [14]. .

Resurssiköyhissä maissa useimmat aikuiset, joilla on HIV/TB-yhteisinfektio, saavat yhdistelmänä EFV-pohjaista ART- ja RIF-pohjaista tuberkuloosihoitoa. Alle 3-vuotiaille lapsille EFV:tä ei suositella antiretroviraaliseen hoitoon. ART-ohjelman valintaa TB/HIV-yhteisinfektion saaneilla lapsilla vaikeuttaa entisestään lasten lääkevalmisteiden ja/tai annostustietojen rajalliset vaihtoehdot. Maailman terveysjärjestön ohjeiden mukaan ensisijainen hoitosuositus lapsille, joilla on tuberkuloosi ja HIV-infektio, on kolminkertainen NRTI-hoito, joka koostuu d4T:stä tai AZT:stä sekä 3TC:stä ja ABC:stä [15]. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kahden NRTI:n ja NVP:n tavanomaista ensilinjan hoito-ohjelmaa. Molemmat hoito-ohjelmat eivät ole optimaalisia. Kolminkertaisella NRTI-ohjelmalla on osoitettu olevan suboptimaalinen virologinen teho [16], ja NVP-pohjainen hoito-ohjelma on ongelmallinen lapsille, jotka altistuvat kerta-annokselle NVP:tä PMTCT:n ehkäisyyn, koska monet heistä ovat kehittäneet resistenssin [17].

Etelä-Afrikassa suositeltu hoito-ohjelma alle 3-vuotiaille lapsille, jotka saavat samanaikaista tuberkuloosihoitoa, on LPV/RTV-yhdistelmä NRTI:n kanssa. Äskettäinen tutkimus osoitti, että tämä hoito-ohjelma johtaa myös optimaalisiin LPV/TRV-annoksiin, kun sitä annetaan samanaikaisesti RIF:n kanssa, ja että edes kaksinkertainen LPV/RTV-annos RIF:n kanssa annettuna ei anna riittävää LPV-altistusta [18]. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin supertehostettua LPV:tä vaihtoehtoisena lähestymistavana käyttämällä LPV:tä/RTV:tä ylimääräisen RTV:n kanssa vastaamaan LPV:n annosta, mutta tämä tutkimus keskeytettiin turvallisuussyistä [19].

On selvää, että pienille lapsille, joilla on HIV:hen liittyvä tuberkuloosi, tarvitaan kiireesti turvallinen, tehokas ja toteuttamiskelpoinen yhdistelmähoito. Rifabutiini (RBT), laajakirjoinen antibiootti, joka on erityisen aktiivinen haponkestäviä basilleja vastaan, on rifamysiini, jolla on rajoitettu CYP450:n induktiopotentiaali ja siten vähäinen vaikutus NNRTI- ja proteaasientsyymien, mukaan lukien LPV/RTV [20], pitoisuuksiin, ja se on suositeltava vaihtoehto tuberkuloosin hoidossa yhdistelmä PI-pohjaisen ART:n kanssa aikuisilla [21]. Aikuisilla RBT:n on todettu olevan yhtä turvallinen ja tehokas kuin RIF tuberkuloosin hoidossa, sillä RIF:n ja RBT:n välillä on samankaltaisia ​​haittatapahtumia, parantumista ja tuberkuloosin uusiutumista [22]. Satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista saatuja tietoja hallitsevat kuitenkin HIV-negatiiviset henkilöt. Ainoat vertailevat satunnaistetut kliiniset tutkimukset HIV-positiivisilla potilailla havaitsivat sekä RIF:n että RBT:n olevan turvallisia ja tehokkaita ja osoittivat nopeamman haponkestävän basillien poistumisen RBT:tä käytettäessä [23]. Todisteet havainnollisista kohorttitutkimuksista, joihin sisältyivät ART-hoitoa saaneet HIV-infektoituneet potilaat, eivät viittaa rifabutiinin huonompaan tehokkuuteen, mutta ovat vähemmän tiukkoja. Tähän mennessä ei ole julkaistu RBT:n tehokkuutta koskevia tutkimuksia yhdessä näiden tehostettujen proteaasinestäjien kanssa. Lisäksi kliininen kokemus RBT:stä tuberkuloosin hoidossa resurssirajoitteisissa olosuhteissa on rajallinen, erityisesti PI:iden yhteydessä [24].

Maaliskuussa 2009 rifabutiini (RBT) lisättiin WHO:n keskeisten lääkkeiden luetteloon korvaamaan RIF-hoito tuberkuloosin hoidossa HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joita hoidettiin RTV:llä tehostetulla PI:tä sisältävällä antiretroviraalisella hoidolla [25]. RBT:n sisällyttäminen välttämättömien lääkkeiden luetteloon oli tärkeä ensimmäinen askel kohti RBT:n saatavuuden lisäämistä laajamittaiseen käyttöön kohtuuhintaan resurssirajoitetuissa olosuhteissa. RBT:n korkea hinta verrattuna RIF:ään teki sen kuitenkin saavuttamattomissa tuberkuloosin torjuntaohjelmille resurssirajoitetuissa olosuhteissa. Elokuussa 2009 Clinton Foundation ilmoitti hintasopimuksesta Pfizerin kanssa alentaakseen RBT:n hintaa kehittyvillä markkinoilla 60 prosentilla 1 dollariin 150 mg:n annosta kohti. Tämä aloite paransi huomattavasti mahdollisuuksia käyttää RBT:tä kansanterveyteen liittyvässä lähestymistavassa tuberkuloosin ja HIV:n yhteishoidossa kehitysmaissa.

Suurin jäljellä oleva kompastuskivi RBT:n käyttämiselle lasten tuberkuloosin ja HIV:n samanaikaisessa hoidossa on tiedon puute (annostus, turvallisuus ja teho) RBT:n käytöstä lasten tuberkuloosin hoidossa. Tähän asti RBT-annostelu on saatavilla vain Mycobacterium Avium Complexin (MAC) hoitoon lapsille. Oikea RBT-annostus yhdessä LPV/TRV ART:n kanssa on välttämätöntä hoidon epäonnistumisen ja lääkeresistenttien tuberkuloosi- ja HIV-kantojen lisääntymisen estämiseksi.

Ehdotettu optimaalisen annostusstrategian, farmakokineettisen profiilin ja rifabutiinin turvallisuuden arviointi, kun rifabutiinia annetaan samanaikaisesti LPV/RTV:n kanssa pienille lapsille (ikä alle 5 vuotta), on kriittinen askel kohti tuberkuloosin/HIV:n hallinnan parantamista näillä lapsilla. Turvallisen ja tehokkaan hoito-ohjelman saatavuus nuorille HIV-tartunnan saaneille tuberkuloosia sairastaville lapsille on erittäin tärkeää, etenkin kun otetaan huomioon CHER-tutkimuksen tulokset, jotka osoittavat, että HIV-tartunnan saaneita lapsia tulee hoitaa ART mahdollisimman varhain (ensimmäisinä elinkuukausina), koska tämä vähentää dramaattisesti heidän varhaisen kuolemansa riskiä [26].

HYPOTEESIT JA TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

Hypoteesi Oletamme, että rifabutiinin (RBT) ja lopinaviirin/ritonaviirin (LPV/RTV) välillä on kliinisesti merkittävä yhteisvaikutus pienillä lapsilla (ikä alle 5 vuotta), joten rifabutiinin annostusta RBT:n ja LPV/RTV:n samanaikaista antoa varten on kehitettävä

Ensisijainen tavoite Arvioida rifabutiinin annostusta, farmakokineettistä profiilia ja turvallisuutta, kun sitä annetaan samanaikaisesti LPV/RTV:n kanssa 14 päivän ajan alle 5-vuotiaille HIV-tartunnan saaneille lapsille.

TUTKIMUSMENETTELYT Rifabutiinin anto, formulointi ja valmistus Rifabutiinia (RBT) annetaan annoksella 5 mg/kg kolme kertaa viikossa 14 päivän ajan 10 lapselle. Kaikki kuusi RBT-annosta otetaan suoran tarkkailun alaisena, ja niitä seurataan potilaan kotona (yhteisöpohjainen DOT). Myös jaetun ja palautetun lääkkeen määrä kirjataan apteekkiin. Kaikille vanhemmille ja huoltajille toimitetaan päiväkirjakortti, johon kirjataan kaikkien muiden lääkkeiden annostelu (sitoutuminen) koko tutkimuksen ajan.

RBT yhdistetään Baragwanathin sairaalassa käyttämällä 150 mg Mycobutin-kapseleita. Tutkimus toimittaa rifabutiinisuspensiota 14 päivän annoksena. Vaikka tällä hetkellä ei ole kaupallisesti saatavilla lapsille tarkoitettua RBT-annosmuotoa, rifabutiini on valmistettu suspensioksi, joka on helppokäyttöinen lapsille, ja sen on havaittu olevan stabiili 12 viikon ajan 4–40 °C:ssa [27].

Koska odotamme minimaalisen muutoksen LPV-altistuksissa RBT:n lisäämisellä (pelkästään LPV+RBT/LPV:n AUC-suhde on 1,17, 90 % CI 1,04-1,31) [28], LPV/RTV-annosta ei muuteta annettaessa samanaikaisesti RBT:n kanssa.

Aloitusannos Perustelu Lapsilla ei ole PK-tietoja RBT:n käytöstä yksin tai yhdessä LPV/RTV:n kanssa. Lisäksi RBT:n käytön tehokkuudesta lasten tuberkuloosin hoidossa ei ole tietoa. RBT:n käyttö Mycobacterium Avium Complex (MAC) -infektioiden hoitoon on turvallista ja tehokasta.

Alkuperäinen RBT-annos 5 mg/kg kolmesti viikossa perustuu saatavilla olevien lapsi- ja aikuistietojen tarkasteluun (katso tarkemmat tiedot alla) ja vastaa suositeltua annosta 150 mg/kg 3 kertaa viikossa aikuisille. Koska osallistuvista lapsista ei ole suoraa hyötyä, valitsemme konservatiivisen, turvallisen lähestymistavan, emmekä säädä RBT-tavoitepitoisuuksia ylöspäin, vaikka aikuisten annossuositus nousisikin tulevaisuudessa (mikä voi tapahtua mm. Boulanger et al) [29].

Tiedot aikuisilla

• Aikuisilla RBT:n suositeltu annos, kun sitä annetaan yhdessä LPV/RTV:n kanssa, on 150 mg 3 kertaa viikossa, mikä on puolet annoksesta puolet harvemmin verrattuna RBT:n antamiseen ilman LPV/RTV:tä [21, 28].
• Aikuisilla saadut tiedot ovat osoittaneet, että hankitun rifamysiiniresistenssin kehittyminen on todennäköisempää niillä, joiden AUC 3,0 (1,9-4,5) [keskiarvo (95 % CI)] verrattuna niihin, joiden AUC 5,2 (4,6-5,8) [keskiarvo (95 % CI)] [30].

Tietoa lapsista

• USPHS/IDSA-ohjeet suosittelevat RBT:tä 5 mg/kg QD lapsille MAC-infektion estämiseksi ilman samanaikaista proteaasi-inhibiittoria ja puolet tästä annoksesta, kun rifabutiinia yhdistetään proteaasinestäjien kanssa.
• Lasten MAC-hoidon annos on 18,5 mg/kg (ikä ≤ 1 vuotta) ja 8,6 mg/kg (ikä 2–10 vuotta) ja enimmäisannos 300 mg [31].
• Mycobacterium Avium Complexin (MAC) minimaalinen estävä pitoisuus on korkeampi, joten tuberkuloosin MAC-annostukseen perustuvan hoidon pitäisi riittää.
• RBT-annos 5 mg/kg kolme kertaa viikossa kahden viikon ajan aiheuttaa minimaalisen toksisuuden lapsille, koska toksisuutta on havaittu populaatioissa, jotka käyttivät paljon suurempia annoksia (keskiarvo 9,2 mg/kg) ja paljon pidempään (keskimäärin 27 viikkoa). ) (Smith).
• Turvallisuus- ja tehotiedot MAC:n hoidossa lapsilla ovat niukkoja. Sarveiskalvon kertymien riski kasvaa, kun RBT:tä annetaan pitkään [32], etenkin 14 kuukauden hoidon jälkeen, mikä on paljon pidempään kuin tuberkuloosin tavanomainen kuuden kuukauden hoito.
• "Väliön ja koon välillä on epälineaarinen suhde. Lineaarinen kilogrammaa kohti -malli, joka perustuu aikuisten arvoihin, aliarvioi puhdistuman ja siten myös ylläpitoannoksen lapsilla. Vakiintunut tieteellinen viitekehys tukee allometriseen painoon perustuvaa mallia, jonka kerroin on 0,75 puhdistukselle ja 1 tilavuudelle." [33]. Tämä vastaa noin kaksinkertaista puhdistumaa ja siten kaksinkertaista kiloa kohden tarvittavaa annosta noin 2-vuotiailla lapsilla (vaihteluväli: 1-5 vuotta) [34].

Välianalyysit annoksen säätämisen tarpeen arvioimiseksi PK-tietojen välianalyysi suoritetaan joko 10 lapsen tutkimustoiminnan päätyttyä tai RBT:hen liittyvän SAE:n esiintymisen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. SAE:ksi määritellään mikä tahansa asteen 3 tai 4 laboratoriopoikkeavuus, uveiitin kehittyminen, sairaalahoito tai kuolema. Jokaisen SAE:n arvioi komitea, joka koostuu kolmesta ulkopuolisesta arvioijasta: tohtori Mark Cotton ja tohtori Brian Eley, infektiotautien lastenlääkärit Kapkaupungissa, SA, ja tohtori Ed Caparelli, yhdysvaltalainen farmakologi. Jos komitea päättää, että SAE ei liity RBT:hen, ilmoittautuminen jatkuu, kunnes 10 lasta on ilmoittautunut tai toinen SAE tapahtuu. Jos SAE:n katsotaan liittyvän RBT:hen, välianalyysi suoritetaan ennen tutkimustoiminnan päättymistä 10 lapsella. Lapset, joille tutkimuslääke on aloitettu, jatkavat antamista kaikille 6 annokselle, ellei toimikunta ole päättänyt, että kaikki lääkkeen antaminen on keskeytettävä. NIH:n ohjelmavastaavalle (Carol Worrell) ilmoitetaan jokaisesta SAE:stä ja komitean tekemästä päätöksestä.

PK-tietojen välianalyysin perusteella tehdään päätös myöhempien lasten annoksesta ja annosteluvälistä sekä lopullisesta otoskokosta (määritetään ensimmäisten 10 lapsen kohdalla havaitun vaihtelun perusteella). Otoskoolla pyritään saamaan riittävä tarkkuus annokselle, joka saavuttaa AUC:n geometrisen keskiarvon (0-48 h) lapsilla 5-6 mg.h/l, mikä on suunnilleen tehokkaaksi osoitetun rifabutiinin AUC (0-48 h). aikuisilla [30] ja likimääräinen RBN AUC, kun sitä käytetään yksinään annoksena 300 mg/d aikuisilla [35].

PK-näytteenotto ja turvallisuusarviointi PK-näytteenotto koostuu yhdestä intensiivisestä PK-arvioinnista plasman RBT:n, 25-o-desasetyyli-RBT:n (desRBT, tärkein aktiivinen RBT-metaboliitin) ja LPV:n vakaan tilan pitoisuudet plasmassa 14 päivän samanaikaisen annon jälkeen ja näytteenotto klo. 0, 2, 4 ja 9 tuntia LPV:lle ja 0, 2, 4, 9, 24 ja 48 tuntia RBT:lle ja desRBT:lle. Plasmapitoisuuksien LPV-, RBT- ja desRBT-määritysten suorittamiseksi kerätään yhteensä 1,5 ml kokoverta.

Turvallisuusarviointi (mukaan lukien kliininen tutkimus, maksan toimintatesti (ALT) ja täydellinen verenkuva) tehdään seulonnassa, ensimmäisellä suunnitellulla käynnillä (2–4 viikon kuluessa viimeisestä RBT-annoksesta) ja milloin tahansa, kun lapsi esittää mahdollisen RBT:hen liittyvän toksisuuden oireet.

Samanaikaiset lääkkeet Seuraavat lääkkeet eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana: muut antiretroviraaliset lääkkeet kuin LPV/RTV ja NRTI:t, rifampiini, fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, flukonatsoli, ketokonatsoli, itrakonatsoli, steroidit, mitkä tahansa muut P450-entsyymin P450-entsyymin kromiGP-estäjät indusoijat järjestelmä. (katso liite) Kaikki tutkimusjakson aikana tarvittavat lisälääkkeet tulee hyväksyä tutkimusryhmän jäsenen toimesta.

LABORATORIAARVIOINNIT Ääreisverinäytteiden käsittely Litiumhepariiniputkiin otetaan 1,5 ml:n kokoverinäytteitä, sentrifugoidaan 4 asteessa C nopeudella 2600 rpm 10 minuuttia; plasma poistettu; lähetetty ja varastoitu -70 asteen lämpötilassa tulevaa analyysiä varten tohtori Maartensin laboratoriossa Kapkaupungin yliopistosta.

LPV-pitoisuudet määritetään validoidulla nestekromatografia-tandem-massaspektrometria (LC-MS/MS) -menetelmällä käyttäen Chi J et al [36] -menetelmän muunnelmaa. Kalibrointikäyrä on lineaarinen alueella 0,05-20 mg/ L. Kaikki näytteet, joiden LPV-tulokset ovat yli 20 mg/l, laimennetaan lääkkeettömällä plasmalla ja analysoidaan uudelleen. LPV-määrityksen kvantifioinnin alaraja (LLOQ) on 0,05 mg/l. Kaikki näytteet, joiden LPV-pitoisuus on alle LLOQ-arvon, raportoidaan arvolla <0,05 mg/l ja niitä käsitellään 0 mg/l:na analyysissä. LPV-määrityksen tarkkuus vaihteli välillä 94,3 - 103,0 %. Päivän sisäinen tarkkuus vaihteli välillä 0,14-4,72 % ja 1,61-4,22 %.

Määritykset RBT:lle ja sen aktiiviselle metaboliitille 25-o-desasetyyli RBT on kehitetty LC-MS/MS:lle. Sekä RBT:n että 25-o-desasetyyli-RBT:n validoitu pitoisuusalue on 5-500 ng/ml (=0,005-0,5). mg/l).

Seulonta- ja turvallisuuslaboratorioarvioinnit Seulonnassa tehtävät ja tutkimuksen aikana myrkyllisyyssyistä vaadittavat laboratorioarvioinnit suoritetaan NHLS-laboratoriossa.

KLIINISET HALLINTA-ONGEET

Toksisuus Koehenkilöillä voi esiintyä toksisuutta ja sivuvaikutuksia, kuten uveiittia, niveltulehdusta, maksatoksisuutta tai neutropeniaa. Kaikki toksisuudet ovat harvinaisia ​​tutkimuksessa käytetyllä annoksella, palautuvat, kun RBT-hoito keskeytetään, ja niitä on kuvattu vain lapsilla, jotka ovat saaneet RBT:tä useiden kuukausien ajan.

Rajoitamme mahdollisimman paljon mahdollisen myrkyllisyyden riskiä:

• seulo huolellisesti lapsia olemassa olevien sairauksien varalta, jotka voivat lisätä toksisuuden riskiä (katso kelpoisuusehdot)
• Suorita huolellinen kliininen ja laboratorioturvallisuusseuranta ja käytä DAIDS/IMPAACT-luokitusjärjestelmää toksisuuden arvioimiseen.
• Anna riippumattoman turvallisuuskomitean tarkastaa kaikki SAE-tapaukset (kuolema, sairaalahoito, asteen 3 tai 4 AE) (katso kohta 5.1.2). Ilmoittautuminen keskeytetään, kunnes toimikunta päättää, liittyykö SAE RBT:hen vai ei.

KESKEYTTÄMISEN PERUSTEET

- Ennenaikainen tutkimuksen keskeyttäminen Kaikki lapset, joille kehittyy ihottuma tai SAE (asteen 3 tai 4 laboratoriopoikkeavuus, uveiitin kehittyminen tai sairaalahoito), lopetetaan tutkimuksesta.

TILASTOTIEDOT

Päätetapahtumat Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on RBT-annos, jonka tuloksena oleva AUC on 4,5-6,0 mcg/ml, kun sitä käytetään yhdessä LPV/RTV:n kanssa alle 3-vuotiailla lapsilla.

Ositus Jos näytteen koko ja potilaan ominaisuudet sallivat, analyysi ositetaan iän ja ravitsemustilan mukaan (paino iän mukaan z-pisteet ≤ tai > miinus 3).

Näytteen koko ja kertymä Arvioimme, että 10 lapsen otoskoko antaa tietoa AUC-parametrin vaihtelusta lapsilla, mikä riittää laskemaan lopullisen otoskoon välianalyysin aikaan. Arvioimme, että lopullinen otoskoko 30-40 mahdollistaa riittävän määrän näytteitä PK-mallinnuksen suorittamiseksi (210 datan aikapistettä) ja ositusanalyysin iän ja ravitsemustilan mukaan.

Analysoi LPV/RTV- ja RBT-pitoisuustiedot analysoidaan käyttämällä standardia WinNonLin Pro -ohjelmistoa PK-parametrien määrittämiseksi. Lääkealtistus arvioidaan käyttämällä AUC0-24h ja AUC0-48h RBT:lle ja desRBT:lle ja AUC0-12hr LPV:lle. Arvioimme myös RBT:n, desRBT:n ja LPV:n C0hr, Cmax, Tmax ja oraalisen puhdistuman (CL/F). AUC määritetään käyttämällä puolisuunnikkaan muotoista sääntöä. RBT-seerumin tasoihin liittyvien tekijöiden analysoimiseksi suoritamme kovarianssianalyysin (ANCOVA), jossa rifabutiinin AUC0-24h on säädetty lääkeannoksen mukaan riippuvaisena muuttujana ja demografiset, kliiniset, antropometriset, ravitsemus- ja laboratorioominaisuudet riippumattomina muuttujina. Lopussa RBT:n ja desRBT:n populaatiofarmakokineettiset mallit luodaan käyttämällä epälineaarisia sekavaikutusmenetelmiä. Näitä malleja käytetään simuloimaan farmakokineettisten kohteiden edellyttämiä RBT-annoksia, mikä mahdollistaa annossuositukset alapopulaatioissa ja muuttuvien RBT-altistustavoitteiden simuloinnin. Tietoja käytetään myös muiden lähteiden tietoihin perustuvien populaation RBT-mallien validoimiseen

IHMISTEN AIHEET Institutional Review Boardin (IRB) arviointi, rekrytointi ja tietoinen suostumus Tutkimuksen arvioivat Chapel Hillin Pohjois-Carolinan yliopiston, Witwatersrandin yliopiston ja Kapkaupungin yliopiston instituutioiden arviointilautakunta. Tutkimukseen tarvitaan hyväksyntä ennen opiskelutoiminnan aloittamista.

Tutkimus toimitetaan myös Etelä-Afrikan lääketieteen valvontaneuvostolle tarkistettavaksi ja hyväksyttäväksi.

Mahdolliset kohteet tunnistetaan rutiininomaisten klinikkakäyntien aikana. Lapsen hoidosta vastaava terveydenhuollon työntekijä selittää lyhyesti tutkimuksesta kelpoisuusvaatimukset täyttävien lasten vanhemmille tai laillisille huoltajille. Kiinnostuneet omaishoitajat ohjataan opintosairaanhoitajan tietoon perustuvaa suostumusprosessia varten. Tietoon perustuvassa suostumuksessa kuvataan tutkimuksen tarkoitus, noudatettavat menettelyt sekä osallistumisen riskit ja hyödyt. Mikäli tutkittavan huoltaja ei osaa lukea, tämä suostumus annetaan suullisesti tutkittavan äidinkielellä. Koulutettu tutkimushenkilöstö suorittaa kaikki tietoon perustuvat suostumusmenettelyt yksityisessä koehuoneessa yksityisyyden takaamiseksi. Kopio suostumuksesta lähetetään tutkittavalle.

Yleiset suunnitteluongelmat Lasten uusien lääkehoitojen tutkiminen on tärkeää, mutta se asettaa useita eettisiä haasteita. Tutkimusryhmä (ja NIH:n arvioijat) arvioi useita lähestymistapoja RBT PK:n tutkimukseen HIV-tartunnan saaneilla lapsilla, jotka tarvitsevat samanaikaista ART- ja tuberkuloosihoitoa.

Lapset voivat saada suoraa hyötyä RBT:n saamisesta, jos he tarvitsevat tuberkuloosihoitoa, eli HIV-tartunnan saaneet lapset, joilla on diagnosoitu aktiivinen tuberkuloosi. Näiden lasten ottaminen mukaan RBT-annostutkimustutkimukseen lisää kuitenkin mahdollisuutta saada tuberkuloosin huonolaatuista hoitoa, mikä on riski, jota ei voida puolustaa.

Jotta voitaisiin vähentää riskiä altistua huonolle tuberkuloosihoidolle, voitaisiin suorittaa reaaliaikainen terapeuttinen lääkeseuranta. Valitettavasti "reaaliaikaisessa" terapeuttisessa lääkkeen seurannassa on edelleen vähintään viikon mittainen läpimenoaika, mikä edelleen aiheuttaa liian suuren riskin saada näiden lasten tuberkuloosin alihoitoa tuona ajanjaksona. Koska tuberkuloosiin liittyy huomattava kuolemanriski HIV-tartunnan saaneilla lapsilla, tätä riskiä ei voida hyväksyä.

Useiden keskustelukierrosten jälkeen asiantuntijaryhmä päätti, että RBT PK:ta tulisi tutkia vain "terveillä lapsilla", eli tuberkuloosista vapailla lapsilla. Koska lasten aktiivista tuberkuloosia on vaikea sulkea pois (hengitysnäytteen ottaminen pieniltä lapsilta on vaikeaa, ja vaikka onnistuisikin, bakteriologinen saanto on alhainen lasten tuberkuloosin pausibacillarisesta luonteesta johtuen), päätettiin, että tukikelpoisten lasten optimaaliset ominaisuudet lapset ovat niitä, jotka ovat saaneet äskettäin onnistuneesti tuberkuloosihoidon (ks. kohta 4.1).

Ymmärtämällä, että HIV-tartunnan saaneet lapset ovat mahdollisesti haavoittuvampia kuin HIV-tartunnan saamattomat lapset, voitaisiin ehdottaa, että mukaan otetaan HIV-negatiiviset lapset, jotka ovat saaneet äskettäin tuberkuloosihoidon. Tämän lähestymistavan haitat ovat, että lapset altistetaan kahdelle lääkkeelle, joita he eivät tarvitse (ei suoraa hyötyä kummastakaan lääkkeestä) verrattuna yhteen lääkkeeseen (ehdotetussa tutkimuksessa vain LPV/RTV:tä saavat lapset ovat kelvollisia). Lisäksi lääkkeiden imeytyminen ja aineenvaihdunta HIV-tartunnan saaneilla lapsilla voi poiketa HIV-tartunnan saamattomien lasten lääkkeestä. Tämä ilmiö on havaittu tuberkuloosilääkkeillä HIV-tartunnan saaneilla ja HIV-negatiivisilla aikuisilla [37-40]. Näistä syistä päätimme sisällyttää HIV-infektion kelpoisuuskriteeriksi.

Aiheiden luottamuksellisuus Tätä tutkimusta varten kerätyt tiedot tallennetaan luottamukselliseen tietokantaan. Potilaille ei anneta tutkimusnumeroa, kaikki tiedot tallennetaan ja analysoidaan viittaamalla tutkimusnumeroon potilaan nimen sijaan. Tutkimuskohtaiset verinäytteet merkitään myös tutkimusnumeron mukaan anonymiteetin säilyttämiseksi. Potilaiden henkilöllisyyttä ei voida määrittää tietokannassa olevista tiedoista. Tietokanta suojataan salasanalla, ja pääsy on rajoitettu tietyille tutkimushenkilöstölle (päätutkijat A.V.R., T.M., H.M., G.M., tutkimushoitaja ja asiaankuuluvat konsultit). Kaikki tähän tutkimukseen liittyvät asiakirjat, jotka yhdistävät potilaan henkilötiedot tutkimuksen tunnusnumeroihin, säilytetään turvallisesti SA:ssa. Näihin tiedostoihin pääsevät vain päätutkijat, tutkimuksen johtaja ja sairaanhoitaja.

TUTKIMUSTEN JA TUTKIMUSTUTKIMUSTEN JULKAISEMINEN Tutkimustuloksia levitetään asiaankuuluvissa paikallisissa (Etelä-Afrikan) ja kansainvälisissä kokouksissa ja julkaistaan ​​tarvittaessa paikallisissa ja/tai kansainvälisissä lääketieteellisissä julkaisuissa.