2型糖尿病患者における東部集団評価プログラム（JUBILEE）におけるインスリンランタスの前のJanUmet (JUBILEE)

2 型糖尿病 (T2DM) は、すべての糖尿病の 90% 以上を占めています。 T2DM の世界的な有病率は増加しています。

微小血管および大血管の合併症は、糖尿病患者の重大な罹患率を引き起こし、平均余命を短縮することがよく知られています。 2 型糖尿病は、先進国における成人発症失明、腎不全、四肢切断、虚血性心疾患、および脳卒中の主な原因です。 2 型糖尿病の病因の根底にあるのは、インスリン抵抗性を伴う進行性膵臓 β 細胞障害です。

血糖コントロールは、糖尿病の管理に不可欠かつ基本です。 無作為対照試験では、将来の臨床転帰に関して、疾患の経過の早い段階で血糖コントロールを達成することの長期的な利点が確認されています。 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) および UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) コホートの長期追跡調査では、血糖コントロールを改善すると、微小血管および大血管の両方の合併症の発生率が低下することが示されました。

糖尿病合併症のリスクを軽減するために、HbA1c <7% が成人の合理的な目標であるということは、一般的に合意されています。 DCCT と UKPDS のサブグループ解析、および糖尿病と血管疾患におけるアクションの結果: Preterax および Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) 試験は、HbA1c 値が正常に近づくことで、微小血管転帰における小さいながらも増加する利益を示唆しています。 ACCORD 研究のサブグループ分析では、心血管疾患の病歴がなく、HbA1c 目標値 6.5% を達成した被験者は、HbA1c 目標値 7% の被験者よりも心血管エンドポイントのリスクが低かった. したがって、糖尿病の期間が短く、平均余命が長く、重大な心血管疾患のない患者を含む選択された個々の患者は、正常な個人に近い値である<6.5％のより厳しいHbA1c目標から恩恵を受ける可能性があります.

米国糖尿病協会 (ADA) および欧州糖尿病学会によると、生活習慣の改善とメトホルミンの併用は、2 型糖尿病患者にとって十分に検証された第 1 段階の治療法です。 スルホニル尿素またはインスリン治療は、ステップ 1 の治療後に最適な血糖コントロールを達成できない患者のステップ 2 の治療を形成しました。 スルホニル尿素はインスリン分泌促進薬です。 周囲のグルコース濃度に関係なく、インスリン濃度を増加させることにより、グルコースに依存しない方法で作用します。 その有効性にもかかわらず、低血糖と体重増加のリスクの増加と関連しています。

インクレチンは、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) およびグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド (GIP) を含む腸由来のホルモンです。 インクレチンは、食事の後に血中に放出されます。 GLP-1 と GIP はどちらも、グルコース依存的に内因性インスリン分泌を刺激します。 また、グルカゴン分泌を阻害し、胃内容排出を遅らせ、満腹感を誘発します。 インスリン分泌の増強とグルカゴンの抑制におけるインクレチンの複合効果により、食後のグルコース変動が減少します。 動物モデルでは、GLP-1 は増殖の増加とアポトーシスの減少によって膵臓のベータ細胞量を維持することも示されています。 2 型糖尿病患者では、食後の GLP-1 分泌の減少が、食後のグルコース濃度上昇の増加を部分的に説明している可能性があります。

ただし、インクレチンの半減期は数分と非常に短いです。 それらは、循環中の酵素ジペプチジルペプチダーゼ IV (DPP-4) によって急速に不活化されます。 酵素 DPP-4 の阻害剤は、活性型インクレチンのクリアランスを遅らせることによって活性型インクレチン レベルを増加させることができるため、2 型糖尿病患者の血糖コントロールが改善され、インクレチン作用が増強されます。

2 型糖尿病の後期段階では、進行性の膵 β 細胞不全により、経口薬物治療にもかかわらず血糖コントロールが悪化することが多く、追加のインスリン療法が必要になります。 新世代の 1 日 1 回投与の長時間作用型基礎インスリンは、従来の中間作用型基礎インスリンと比較して、低血糖イベントが少ないという点で安全性プロファイルが優れている可能性があります。 適切に滴定された場合、追加の基礎インスリンは、ほとんどの場合、空腹時血糖値と HbA1c コントロールを改善します。

シタグリプチンは、2006 年 10 月に米国食品医薬品局 (FDA) によって 2 型糖尿病の新しいクラスの経口薬物治療として承認された、経口で活性があり、強力で選択性の高い DPP-4 阻害剤です。 Sitagliptin は、Merck & Co. によって Januvia として販売されています。 2007 年 4 月、FDA はシタグリプチンとメトホルミンの経口配合剤を承認し、1 錠あたり 50/500mg および 50/1000mg の製剤で、Janumet として販売されました。 シタグリプチンは、低血糖のリスクを最小限に抑えながら 2 型糖尿病の治療に効果的であることが証明されており、グルカゴンの減少、胃内容排出の遅延、満腹感の誘発に関する追加の利点もあります。

Sanofi Aventis が Lantus という名前で販売しているインスリン グラルギンは、長時間作用型の基礎インスリン類似体です。 18 ～ 26 時間という長い作用持続時間と、非糖尿病の膵臓ベータ細​​胞の基礎インスリン分泌に似たピークのないプロファイルという利点があります。

2 型糖尿病患者では、DPP-IV 阻害剤とメトホルミンの組み合わせとそれに続く長時間作用型基礎インスリンからなる新しい治療レジメンが、従来のレジメンと比較して低血糖の欠点が少なく、良好で持続的な血糖コントロールを達成するのにより効果的である可能性があることを提案しました。メトホルミンに続いてスルホニル尿素、最後に中間作用型インスリン。 この提案された新しい治療レジメンは、この研究の基礎を形成します。

この多施設無作為化非盲検前向き研究の目的は、メトホルミンとシタグリプチン（ジャヌメット）とそれに続く長時間作用型基礎インスリン（ランタス）治療の新しい治療レジメンの有効性と安全性を、通常の治療レジメンと比較して評価することです。 2型糖尿病患者では、メトホルミンに続いてスルホニル尿素と中間作用型基礎インスリンが投与されます。