JanUmet przed insuliną Lantus w programie oceny populacji wschodniej (JUBILEE) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (JUBILEE)

Cukrzyca typu 2 (T2DM) stanowi ponad 90% wszystkich przypadków cukrzycy. Światowe rozpowszechnienie T2DM wzrasta.

Powszechnie wiadomo, że powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe powodują znaczną chorobowość i skracają oczekiwaną długość życia u pacjentów z cukrzycą. T2DM jest główną przyczyną ślepoty w wieku dorosłym, niewydolności nerek, amputacji kończyn, choroby niedokrwiennej serca i udaru w świecie uprzemysłowionym. Postępująca niewydolność komórek beta trzustki wraz z insulinoopornością leżą u podstaw patogenezy T2DM.

Kontrola glikemii jest niezbędna i fundamentalna w leczeniu cukrzycy. Randomizowane badania kontrolne potwierdziły długoterminowe korzyści z osiągnięcia kontroli glikemii na wczesnym etapie choroby w odniesieniu do przyszłych wyników klinicznych. Długoterminowa obserwacja kohort grupy badawczej The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) oraz UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) wykazała, że ​​poprawa kontroli glikemii zmniejsza częstość występowania powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych.

Powszechnie uważa się, że HbA1c <7% jest rozsądnym celem u dorosłych w celu zmniejszenia ryzyka powikłań cukrzycy. Analizy podgrup DCCT i UKPDS oraz wyniki badania Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) sugerują niewielką, ale rosnącą korzyść w wynikach mikronaczyniowych przy wartościach HbA1c bliższych normie. W analizie podgrupy badania ACCORD osoby bez chorób sercowo-naczyniowych w wywiadzie i osiągające docelową wartość HbA1c wynoszącą 6,5% miały mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowych punktów końcowych niż osoby z docelowym stężeniem HbA1c wynoszącym 7%. Dlatego wybrani indywidualni pacjenci, w tym ci z krótkim czasem trwania cukrzycy, długą przewidywaną długością życia i bez istotnej choroby sercowo-naczyniowej, mogą odnieść korzyść z bardziej rygorystycznego docelowego poziomu HbA1c <6,5%, czyli wartości zbliżonej do wartości prawidłowej.

Według American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes modyfikacja stylu życia plus metformina to dobrze sprawdzona terapia pierwszego stopnia dla pacjentów z cukrzycą typu 2. Leczenie sulfonylomocznikiem lub insuliną stanowiło terapię drugiego stopnia u tych, u których nie udało się osiągnąć optymalnej kontroli glikemii po leczeniu pierwszego stopnia. Sulfonylomocznik jest środkiem pobudzającym wydzielanie insuliny. Działa w sposób niezależny od glukozy, zwiększając stężenie insuliny niezależnie od stężenia glukozy w otoczeniu. Pomimo swojej skuteczności wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii i przyrostu masy ciała.

Inkretyny to hormony pochodzenia jelitowego, które obejmują glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i zależny od glukozy peptyd insulinotropowy (GIP). Inkretyny są uwalniane do krążenia po posiłku. Zarówno GLP-1, jak i GIP stymulują endogenne wydzielanie insuliny w sposób zależny od glukozy. Hamują również wydzielanie glukagonu, opóźniają opróżnianie żołądka i wywołują uczucie sytości. Połączone działanie inkretyn w zwiększaniu wydzielania insuliny i hamowaniu glukagonu zmniejsza poposiłkowe skoki glukozy. W modelach zwierzęcych wykazano również, że GLP-1 zachowuje masę komórek beta trzustki poprzez zwiększoną proliferację i zmniejszoną apoptozę. U pacjentów z T2DM osłabione poposiłkowe wydzielanie GLP-1 może częściowo wyjaśniać zwiększony poposiłkowy wzrost stężenia glukozy.

Jednak inkretyny mają bardzo krótkie okresy półtrwania wynoszące kilka minut. Są szybko inaktywowane przez enzym dipeptydylopeptydazy IV (DPP-4) w krążeniu. Inhibitory enzymu DPP-4 mogą zwiększać poziomy aktywnych inkretyn poprzez opóźnianie klirensu aktywnych inkretyn, a tym samym zwiększać działanie inkretyn z wynikającą z tego poprawą kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

W późniejszym stadium T2DM postępująca niewydolność komórek beta trzustki często prowadzi do pogorszenia kontroli glikemii pomimo doustnego leczenia farmakologicznego, co wymaga dodatkowej insulinoterapii. Nowe generacje długo działającej insuliny bazowej stosowanej raz dziennie mogą mieć lepszy profil bezpieczeństwa pod względem mniejszej liczby epizodów hipoglikemii w porównaniu z tradycyjną insuliną bazową o pośrednim czasie działania. Dodatkowa insulina bazowa, jeśli jest odpowiednio miareczkowana, prawie zawsze poprawia poziom glukozy we krwi na czczo i kontrolę HbA1c.

Sitagliptyna jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem DPP-4, który został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Sitagliptyna jest sprzedawana jako Januvia przez Merck & Co. W kwietniu 2007 roku FDA zatwierdziła doustną kombinację sitagliptyny i metforminy sprzedawaną jako Janumet z preparatami o dawce 50/500 mg i 50/1000 mg na tabletkę. Udowodniono, że sitagliptyna jest skuteczna w leczeniu cukrzycy typu 2 przy minimalnym ryzyku hipoglikemii, a ponadto przynosi dodatkowe korzyści w postaci zmniejszenia stężenia glukagonu, spowolnienia opróżniania żołądka i wywołania uczucia sytości.

Insulina glargine, sprzedawana przez firmę Sanofi Aventis pod nazwą Lantus, jest długo działającym analogiem insuliny bazowej. Jego zaletą jest długi czas działania, wynoszący od 18 do 26 godzin, oraz profil bez pików, który przypomina podstawowe wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki bez cukrzycy.

W przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 zaproponowaliśmy, że nowy schemat leczenia składający się z połączenia inhibitora DPP-IV z metforminą, a następnie długo działającej insuliny bazowej może być bardziej skuteczny w osiąganiu dobrej i trwałej kontroli glikemii przy mniejszej liczbie niedogodności związanych z hipoglikemią w porównaniu z tradycyjnym schematem leczenia metformina, następnie pochodna sulfonylomocznika i wreszcie insulina o pośrednim czasie działania. Ten proponowany nowy schemat leczenia stanowi podstawę tego badania.

Celem tego wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania prospektywnego jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa nowego schematu leczenia metforminą plus sitagliptyną (Janumet), po którym następuje długo działająca insulina bazowa (Lantus), w porównaniu ze zwykłym schematem leczenia metforminy, a następnie pochodną sulfonylomocznika i insuliną bazową o pośrednim czasie działania u pacjentów z cukrzycą typu 2.