JanUmet ennen Lantusinsuliinia itäisessä väestönarviointiohjelmassa (JUBILEE) tyypin 2 diabetespotilailla (JUBILEE)

Tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) muodostaa yli 90 % kaikesta diabeteksesta. T2DM:n maailmanlaajuinen levinneisyys kasvaa.

Mikro- ja makrovaskulaaristen komplikaatioiden tiedetään aiheuttavan merkittäviä sairastumisia ja lyhentävän elinikää diabeetikoilla. T2DM on johtava aikuisten sokeuden, munuaisten vajaatoiminnan, raajojen amputaatioiden, iskeemisen sydänsairauden ja aivohalvauksen syy teollistuneessa maailmassa. Progressiivinen haiman beetasolujen vajaatoiminta yhdessä insuliiniresistenssin kanssa ovat T2DM:n patogeneesin taustalla.

Glykeeminen hallinta on olennaista ja olennaista diabeteksen hoidossa. Satunnaistetut kontrollitutkimukset ovat vahvistaneet pitkän aikavälin hyödyt, joita saadaan aikaan, kun verensokerin hallinta saavutetaan varhaisessa taudin kulussa tulevien kliinisten tulosten suhteen. Diabetes Control and Compplications Trial Research Groupin (DCCT) ja U.K. Prospective Diabetes Studyn (UKPDS) kohorttien pitkäaikainen seuranta osoitti, että glukoositasapainon parantaminen vähentää sekä mikro- että makrovaskulaaristen komplikaatioiden ilmaantuvuutta.

Yleisesti ollaan samaa mieltä siitä, että HbA1c <7 % on kohtuullinen tavoite aikuisilla diabeteksen komplikaatioiden riskin vähentämiseksi. DCCT:n ja UKPDS:n alaryhmäanalyysit ja diabeteksen ja verisuonitautien toiminnan tulokset: Preterax- ja Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) -tutkimus viittaa pieneen, mutta lisääntyvään hyötyyn mikrovaskulaarisissa tuloksissa, kun HbA1c-arvot ovat lähempänä normaalia. ACCORD-tutkimuksen alaryhmäanalyysissä koehenkilöillä, joilla ei ollut sydän- ja verisuonitautia ja HbA1c-tavoite oli 6,5 %, oli pienempi kardiovaskulaaristen päätepisteiden riski kuin niillä, joiden HbA1c-tavoite oli 7 %. Siksi valitut yksittäiset potilaat, mukaan lukien potilaat, joilla on lyhyt diabetes, pitkä elinikä ja joilla ei ole merkittävää sydän- ja verisuonitautia, voivat hyötyä tiukemmasta <6,5 %:n HbA1c-tavoitteesta, joka on lähellä normaalia yksilöä.

American Diabetes Associationin (ADA) ja European Association for the Study of Diabetes -järjestön mukaan elämäntapojen muuttaminen ja metformiini ovat hyvin validoitu vaiheen 1 hoito T2DM-potilaille. Sulfonyyliurea- tai insuliinihoito muodosti vaiheen 2 hoidon niille, jotka eivät saavuttaneet optimaalista glykeemistä hallintaa vaiheen 1 hoidon jälkeen. Sulfonyyliurea on insuliinin eritystä lisäävä aine. Se toimii glukoosista riippumattomasti nostamalla insuliinipitoisuutta ympäristön glukoosipitoisuudesta riippumatta. Tehokkuudestaan ​​huolimatta siihen liittyy lisääntynyt hypoglykemian ja painonnousun riski.

Inkretiinit ovat suolistosta peräisin olevia hormoneja, joihin kuuluvat glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) ja glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen peptidi (GIP). Inkretiinit vapautuvat verenkiertoon aterian jälkeen. Sekä GLP-1 että GIP stimuloivat endogeenistä insuliinin eritystä glukoosiriippuvaisella tavalla. Ne estävät myös glukagonin eritystä, viivästävät mahalaukun tyhjenemistä ja aiheuttavat kylläisyyden tunnetta. Inkretiinien yhteisvaikutus insuliinin erittymisen lisäämisessä ja glukagonin suppressoinnissa vähentää aterian jälkeistä glukoosin nousua. Eläinmalleissa GLP-1:n on myös osoitettu säilyttävän haiman beetasolumassaa lisääntyneen proliferaation ja vähentyneen apoptoosin ansiosta. T2DM-potilailla heikentynyt aterian jälkeinen GLP-1-eritys voi osittain selittää lisääntyneen aterian jälkeisen glukoosipitoisuuden nousun.

Inkretiinien puoliintumisajat ovat kuitenkin hyvin lyhyet, muutaman minuutin. Verenkierrossa oleva entsyymi dipeptidyylipeptidaasi IV (DPP-4) inaktivoi ne nopeasti. DPP-4-entsyymin estäjät voivat lisätä aktiivisia inkretiinitasoja hidastamalla aktiivisten inkretiinien puhdistumaa, mikä lisää inkretiinin vaikutusta, mikä parantaa T2DM-potilaiden glykeemistä kontrollia.

T2DM:n myöhemmässä vaiheessa etenevä haiman beetasolujen vajaatoiminta johtaa usein verensokeritasapainon heikkenemiseen suun kautta annetusta lääkehoidosta huolimatta, mikä vaatii täydentävää insuliinihoitoa. Kerran vuorokaudessa annosteltavan pitkävaikutteisen perusinsuliinin uusilla sukupolvilla saattaa olla parempi turvallisuusprofiili vähemmän hypoglykemiatapahtumien suhteen verrattuna perinteiseen keskivaikutteiseen perusinsuliiniin. Täydentävä perusinsuliini, kun se titrataan asianmukaisesti, parantaa melkein aina verensokeritasoja paastossa ja HbA1c:n hallintaa.

Sitagliptiini on oraalisesti aktiivinen, voimakas ja erittäin selektiivinen DPP-4:n estäjä, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi lokakuussa 2006 uudeksi suun kautta otettavaksi lääkehoidoksi T2DM:n hoitoon. Merck & Co markkinoi sitagliptiiniä nimellä Januvia. Huhtikuussa 2007 FDA hyväksyi sitagliptiinin ja metformiinin suun kautta otettavan yhdistelmän, jota markkinoidaan nimellä Janumet valmisteilla, joiden annos on 50/500 mg ja 50/1000 mg tablettia kohti. Sitagliptiinin on osoitettu olevan tehokas T2DM:n hoidossa minimaalisella hypoglykemiariskillä sekä lisähyötyjä glukagonin vähentämisessä, mahalaukun tyhjenemisen hidastamisessa ja kylläisyyden lisäämisessä.

Glargiiniinsuliini, jota Sanofi Aventis markkinoi nimellä Lantus, on pitkävaikutteinen perusinsuliinianalogi. Sen etuna on pitkä, 18-26 tunnin vaikutusaika ja huiputon profiili, joka muistuttaa ei-diabeettisten haiman beetasolujen perusinsuliinin eritystä.

T2DM-potilailla ehdotimme, että uusi hoito-ohjelma koostuisi DPP-IV:n estäjän ja metformiinin yhdistelmästä, jota seuraa pitkävaikutteinen perusinsuliini, voi olla tehokkaampi hyvän ja jatkuvan verensokeritasapainon saavuttamisessa vähemmillä hypoglykeemisillä haitoilla verrattuna perinteiseen hoito-ohjelmaan. metformiini, jonka jälkeen sulfonyyliurea ja lopuksi keskipitkävaikutteinen insuliini. Tämä ehdotettu uusi hoito-ohjelma muodostaa tämän tutkimuksen perustan.

Tämän monikeskustutkimuksen, satunnaistetun, avoimen prospektiivisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida uuden metformiinin ja sitagliptiinin (Janumet) ja sen jälkeen pitkävaikutteisen perusinsuliinin (Lantus) hoidon tehoa ja turvallisuutta verrattuna tavanomaiseen hoito-ohjelmaan. metformiinin jälkeen sulfonyyliurea ja keskipitkävaikutteinen perusinsuliini T2DM-potilailla.