JanUmet før Insulin Lantus i østlig befolkningsevalueringsprogram (JUBILEUM) hos type 2-diabetespatienter (JUBILEE)

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) tegner sig for mere end 90 % af al diabetes. Den verdensomspændende udbredelse af T2DM er stigende.

Mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer er velkendte for at forårsage betydelige sygeligheder og forkorte den forventede levetid hos diabetespatienter. T2DM er den førende årsag til voksendebut blindhed, nyresvigt, amputation af lemmer, iskæmisk hjertesygdom og slagtilfælde i den industrialiserede verden. Progressiv pancreas beta-cellesvigt sammen med insulinresistens ligger til grund for patogenesen af ​​T2DM.

Glykæmisk kontrol er afgørende og grundlæggende for håndteringen af ​​diabetes. Randomiserede kontrolforsøg har bekræftet de langsigtede fordele ved at opnå glykæmisk kontrol tidligt i sygdomsforløbet på fremtidige kliniske resultater. Langtidsopfølgning af The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) og U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) kohorter viste, at forbedring af glykæmisk kontrol reducerer forekomsten af ​​både mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer.

Der er generelt enighed om, at HbA1c <7 % er et rimeligt mål hos voksne for at reducere risikoen for diabeteskomplikationer. Undergruppeanalyser af DCCT og UKPDS og resultater af Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax og Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) forsøg tyder på en lille, men trinvis fordel i mikrovaskulære udfald med HbA1c-værdier tættere på det normale. I undergruppeanalysen af ​​ACCORD-studiet havde forsøgspersoner uden tidligere hjertekarsygdomme og nåede HbA1c-målet på 6,5 % lavere risiko for kardiovaskulære endepunkter end dem med HbA1c-mål på 7 %. Derfor kan udvalgte individuelle patienter, inklusive dem med kort varighed af diabetes, lang forventet levetid og ingen signifikant kardiovaskulær sygdom, drage fordel af et strengere HbA1c-mål på <6,5 %, en værdi tæt på det normale individ.

Ifølge American Diabetes Association (ADA) og European Association for the Study of Diabetes er livsstilsændring plus Metformin en velvalideret trin 1-terapi til patienter med T2DM. Sulfonylurinstof- eller insulinbehandling dannede trin 2-terapien hos dem, der ikke opnår optimal glykæmisk kontrol efter trin 1-behandling. Sulfonylurinstof er en insulinsekretagog. Det virker på en glucose-uafhængig måde ved at øge insulinkoncentrationen uafhængigt af den omgivende glucosekoncentration. På trods af dets effektivitet er det forbundet med øget risiko for hypoglykæmi og vægtøgning.

Inkretiner er tarm-afledte hormoner, der inkluderer Glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Inkretiner frigives til kredsløbet efter et måltid. Både GLP-1 og GIP stimulerer endogen insulinsekretion på en glucoseafhængig måde. De hæmmer også glukagonsekretion, forsinker mavetømning og fremkalder mæthed. Den kombinerede effekt af inkretiner til at øge insulinsekretionen og undertrykke glukagon reducerer post-prandial glucoseudsving. I dyremodeller har GLP-1 også vist sig at bevare pancreas beta-cellemasse ved øget spredning og nedsat apoptose. Hos T2DM-patienter kan den svækkede post-prandiale GLP-1-sekretion delvist forklare den øgede post-prandiale stigning i glucosekoncentrationen.

Inkretiner har dog meget korte halveringstider på få minutter. De inaktiveres hurtigt af enzymet dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) i kredsløbet. Hæmmere af enzymet DPP-4 kan øge aktive inkretinniveauer ved at forsinke clearance af de aktive inkretiner, hvilket øger inkretinvirkningen med resulterende forbedring af glykæmisk kontrol hos T2DM-patienter.

I et senere stadium af T2DM resulterer progressivt beta-cellesvigt i bugspytkirtlen ofte i forringelse af den glykæmiske kontrol på trods af oral lægemiddelbehandling, hvilket nødvendiggør supplerende insulinbehandling. Nye generationer af langtidsvirkende basalinsulin én gang dagligt kan have en bedre sikkerhedsprofil i form af færre hypoglykæmiske hændelser sammenlignet med traditionel mellemvirkende basalinsulin. Supplerende basal insulin, når den titreres korrekt, vil næsten altid forbedre fastende blodsukkerniveauer og HbA1c-kontrol.

Sitagliptin er en oralt aktiv, potent og meget selektiv DPP-4-hæmmer, som blev godkendt af U.S. Food and Drug Administration (FDA) i oktober 2006 som en ny klasse af oral lægemiddelbehandling af T2DM. Sitagliptin markedsføres som Januvia af Merck & Co. I april 2007 godkendte FDA en oral kombination af sitagliptin og metformin markedsført som Janumet med præparater på 50/500 mg og 50/1000 mg dosis pr. tablet. Sitagliptin har vist sig at være effektivt til behandling af T2DM med minimal risiko for hypoglykæmi sammen med yderligere fordele ved at reducere glukagon, forsinke mavetømning og fremkalde mæthed.

Insulin glargin, markedsført af Sanofi Aventis under navnet Lantus, er en langtidsvirkende basal insulinanalog. Det har fordelen ved en lang virkningsvarighed på 18 til 26 timer og en peakless profil, der ligner basal insulinsekretion af ikke-diabetiske pancreas beta-celler.

Hos T2DM-patienter foreslog vi, at et nyt behandlingsregime består af en kombination af DPP-IV-hæmmer plus metformin efterfulgt af langtidsvirkende basalinsulin kan være mere effektivt til at opnå god og vedvarende glykæmisk kontrol med færre hypoglykæmiske ulemper sammenlignet med det traditionelle regime. metformin efterfulgt af sulfonylurinstof og til sidst mellemvirkende insulin. Dette foreslåede nye behandlingsregime danner grundlaget for denne undersøgelse.

Formålet med dette multicenter, randomiserede, åbne prospektive studie er at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​et nyt behandlingsregime med metformin plus sitagliptin (Janumet) efterfulgt af en langtidsvirkende basal insulin (Lantus) behandling sammenlignet med det sædvanlige behandlingsregime. af metformin efterfulgt af sulfonylurinstof og mellemlangt virkende basal insulin hos T2DM-patienter.