JanUmet prima dell'insulina Lantus nel programma di valutazione della popolazione orientale (JUBILEE) nei pazienti diabetici di tipo 2 (JUBILEE)

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) rappresenta oltre il 90% di tutti i tipi di diabete. La prevalenza mondiale del T2DM è in aumento.

È ben noto che le complicanze microvascolari e macrovascolari causano morbilità significative e riducono l'aspettativa di vita nei pazienti diabetici. Il T2DM è la principale causa di cecità ad esordio in età adulta, insufficienza renale, amputazione degli arti, cardiopatia ischemica e ictus nel mondo industrializzato. Il progressivo fallimento delle cellule beta pancreatiche insieme all'insulino-resistenza sono alla base della patogenesi del T2DM.

Il controllo glicemico è essenziale e fondamentale per la gestione del diabete. Studi di controllo randomizzati hanno confermato i benefici a lungo termine del raggiungimento del controllo glicemico precocemente nel corso della malattia sugli esiti clinici futuri. Il follow-up a lungo termine delle coorti del Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) e del Regno Unito Prospective Diabetes Study (UKPDS) ha mostrato che il miglioramento del controllo glicemico riduce l'incidenza di complicanze sia microvascolari che macrovascolari.

È generalmente accettato che HbA1c <7% sia un obiettivo ragionevole negli adulti per ridurre il rischio di complicanze del diabete. Le analisi dei sottogruppi di DCCT e UKPDS e i risultati dello studio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax e Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) suggeriscono un piccolo ma incrementale beneficio nei risultati microvascolari con valori di HbA1c più vicini alla norma. Nell'analisi dei sottogruppi dello studio ACCORD, i soggetti senza storia di malattie cardiovascolari e che hanno raggiunto l'obiettivo di HbA1c del 6,5% avevano un rischio inferiore di endpoint cardiovascolari rispetto a quelli con l'obiettivo di HbA1c del 7%. Pertanto, i singoli pazienti selezionati, compresi quelli con diabete di breve durata, lunga aspettativa di vita e nessuna malattia cardiovascolare significativa, possono beneficiare di un obiettivo HbA1c più rigoroso di <6,5%, un valore vicino all'individuo normale.

Secondo l'American Diabetes Association (ADA) e l'Associazione europea per lo studio del diabete, la modifica dello stile di vita più la metformina è una terapia di passaggio 1 ben convalidata per i pazienti con T2DM. Il trattamento con sulfonilurea o insulina ha costituito la terapia di passaggio 2 in coloro che non riescono a raggiungere un controllo glicemico ottimale dopo il trattamento di passaggio 1. La sulfonilurea è un secretagogo dell'insulina. Agisce in modo indipendente dal glucosio aumentando la concentrazione di insulina indipendentemente dalla concentrazione di glucosio nell'ambiente. Nonostante la sua efficacia, è associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia e aumento di peso.

Le incretine sono ormoni di origine intestinale che includono il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e il peptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP). Le incretine vengono rilasciate in circolo dopo un pasto. Sia GLP-1 che GIP stimolano la secrezione endogena di insulina in modo glucosio-dipendente. Inoltre inibiscono la secrezione di glucagone, ritardano lo svuotamento gastrico e inducono sazietà. L'effetto combinato delle incretine nell'aumentare la secrezione di insulina e sopprimere il glucagone riduce l'escursione glicemica post-prandiale. In modelli animali, GLP-1 ha anche dimostrato di preservare la massa di cellule beta pancreatiche aumentando la proliferazione e riducendo l'apoptosi. Nei pazienti con T2DM, l'attenuata secrezione post-prandiale di GLP-1 può spiegare parzialmente l'aumento post-prandiale della concentrazione di glucosio.

Tuttavia, le incretine hanno un'emivita molto breve di pochi minuti. Sono rapidamente inattivati ​​dall'enzima dipeptidil peptidasi IV (DPP-4) nella circolazione. Gli inibitori dell'enzima DPP-4 possono aumentare i livelli di incretina attiva ritardando la clearance delle incretine attive, aumentando quindi l'azione dell'incretina con conseguente miglioramento del controllo glicemico nei pazienti con T2DM.

Nella fase avanzata del T2DM, la progressiva insufficienza delle cellule beta pancreatiche provoca frequentemente un deterioramento del controllo glicemico nonostante il trattamento farmacologico orale, che richiede una terapia insulinica supplementare. Le nuove generazioni di insulina basale ad azione prolungata una volta al giorno possono avere un profilo di sicurezza migliore in termini di minori eventi ipoglicemici rispetto alla tradizionale insulina basale ad azione intermedia. L'insulina basale supplementare, se opportunamente titolata, quasi sempre migliorerà i livelli di glicemia a digiuno e il controllo dell'HbA1c.

Sitagliptin è un inibitore DPP-4 attivo per via orale, potente e altamente selettivo che è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nell'ottobre 2006 come nuova classe di trattamento farmacologico orale per il T2DM. Sitagliptin è commercializzato come Januvia da Merck & Co. Nell'aprile 2007, la FDA ha approvato una combinazione orale di sitagliptin e metformina commercializzata come Janumet con preparazioni da 50/500 mg e 50/1000 mg per compressa. Sitagliptin si è dimostrato efficace nel trattamento del diabete di tipo 2 con un rischio minimo di ipoglicemia insieme a ulteriori benefici sulla riduzione del glucagone, sul rallentamento dello svuotamento gastrico e sull'induzione della sazietà.

L'insulina glargine, commercializzata da Sanofi Aventis con il nome Lantus, è un analogo dell'insulina basale a lunga durata d'azione. Ha il vantaggio di una lunga durata d'azione da 18 a 26 ore e di un profilo senza picco, che assomiglia alla secrezione basale di insulina delle cellule beta pancreatiche non diabetiche.

Nei pazienti con T2DM, abbiamo proposto che un nuovo regime di trattamento costituito da una combinazione di inibitore della DPP-IV più metformina seguito da insulina basale a lunga durata d'azione possa essere più efficace nel raggiungere un controllo glicemico buono e sostenuto con meno inconvenienti ipoglicemici rispetto al regime tradizionale di metformina seguita da sulfanilurea e infine insulina ad azione intermedia. Questo nuovo regime di trattamento proposto costituisce la base di questo studio.

L'obiettivo di questo studio prospettico multicentrico, randomizzato, in aperto è valutare l'efficacia e la sicurezza di un nuovo regime di trattamento di metformina più sitagliptin (Janumet) seguito da un trattamento con insulina basale a lunga durata d'azione (Lantus) rispetto al normale regime di trattamento di metformina seguita da sulfonilurea e insulina basale ad azione intermedia nei pazienti con diabete di tipo 2.