JanUmet vóór insuline Lantus in het Eastern Population Evaluation Program (JUBILEE) bij patiënten met diabetes type 2 (JUBILEE)

Diabetes mellitus type 2 (T2DM) is verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle diabetes. De wereldwijde prevalentie van T2DM neemt toe.

Van microvasculaire en macrovasculaire complicaties is bekend dat ze aanzienlijke morbiditeiten veroorzaken en de levensverwachting bij diabetespatiënten verkorten. T2DM is de belangrijkste oorzaak van blindheid bij volwassenen, nierfalen, amputatie van ledematen, ischemische hartziekte en beroerte in de geïndustrialiseerde wereld. Progressief bètacelfalen van de alvleesklier samen met insulineresistentie ligt ten grondslag aan de pathogenese van T2DM.

Glykemische controle is essentieel en fundamenteel voor de behandeling van diabetes. Gerandomiseerde controlestudies hebben de voordelen op lange termijn bevestigd van het bereiken van glykemische controle in een vroeg stadium van het ziekteverloop op toekomstige klinische resultaten. Langdurige follow-up van de cohorten van de Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) en UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) toonde aan dat het verbeteren van de glykemische controle de incidentie van zowel microvasculaire als macrovasculaire complicaties vermindert.

Men is het er algemeen over eens dat een HbA1c <7% een redelijk doel is bij volwassenen om het risico op diabetescomplicaties te verminderen. Subgroepanalyses van DCCT en UKPDS en resultaten van Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax en Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE)-onderzoek suggereren een klein maar toenemend voordeel in microvasculaire uitkomsten met HbA1c-waarden die dichter bij normaal liggen. In de subgroepanalyse van de ACCORD-studie hadden proefpersonen zonder voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten en die een HbA1c-streefwaarde van 6,5% bereikten, een lager risico op cardiovasculaire eindpunten dan proefpersonen met een HbA1c-streefwaarde van 7%. Daarom kunnen geselecteerde individuele patiënten, inclusief diegenen met een korte duur van diabetes, een lange levensverwachting en geen significante cardiovasculaire ziekte, baat hebben bij een strengere HbA1c-doelstelling van <6,5%, een waarde die dicht bij de normale individuele waarde ligt.

Volgens de American Diabetes Association (ADA) en de European Association for the Study of Diabetes is leefstijlaanpassing plus metformine een goed gevalideerde stap 1-therapie voor patiënten met T2DM. Behandeling met sulfonylureum of insuline vormde de therapie van stap 2 bij degenen die na de behandeling van stap 1 geen optimale glykemische controle bereikten. Sulfonylureum is een insulinesecretagoog. Het werkt op een glucose-onafhankelijke manier door de insulineconcentratie te verhogen, ongeacht de glucoseconcentratie in de omgeving. Ondanks de werkzaamheid wordt het in verband gebracht met een verhoogd risico op hypoglykemie en gewichtstoename.

Incretinen zijn van de darm afgeleide hormonen die glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotroop peptide (GIP) bevatten. Incretines komen na een maaltijd vrij in de bloedsomloop. Zowel GLP-1 als GIP stimuleren de endogene insulinesecretie op een glucoseafhankelijke manier. Ze remmen ook de secretie van glucagon, vertragen de maaglediging en veroorzaken verzadiging. Het gecombineerde effect van incretines bij het verhogen van de insulinesecretie en het onderdrukken van glucagon vermindert de postprandiale glucose-excursie. In diermodellen is ook aangetoond dat GLP-1 de bètacelmassa van de pancreas behoudt door verhoogde proliferatie en verminderde apoptose. Bij T2DM-patiënten kan de verzwakte postprandiale GLP-1-secretie de verhoogde postprandiale stijging van de glucoseconcentratie gedeeltelijk verklaren.

Incretines hebben echter zeer korte halfwaardetijden van enkele minuten. Ze worden snel geïnactiveerd door het enzym dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) in de bloedsomloop. Remmers van het enzym DPP-4 kunnen actieve incretinespiegels verhogen door de klaring van de actieve incretines te vertragen, waardoor de incretinewerking wordt versterkt met als resultaat verbetering van de glykemische controle bij T2DM-patiënten.

In een later stadium van T2DM resulteert progressief bètacelfalen van de alvleesklier vaak in verslechtering van de glykemische controle ondanks orale medicamenteuze behandeling, waardoor aanvullende insulinetherapie noodzakelijk is. Nieuwe generaties van eenmaal daagse, langwerkende basale insuline hebben mogelijk een beter veiligheidsprofiel in termen van minder hypoglykemische gebeurtenissen in vergelijking met traditionele middellangwerkende basale insuline. Aanvullende basale insuline, mits op de juiste manier getitreerd, zal bijna altijd de nuchtere bloedglucosespiegels en HbA1c-controle verbeteren.

Sitagliptine is een oraal actieve, krachtige en zeer selectieve DPP-4-remmer die in oktober 2006 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd als een nieuwe klasse van orale medicamenteuze behandeling voor T2DM. Sitagliptine wordt op de markt gebracht als Januvia door Merck & Co. In april 2007 keurde de FDA een orale combinatie van sitagliptine en metformine goed, op de markt gebracht als Janumet met preparaten van 50/500 mg en 50/1000 mg dosering per tablet. Het is bewezen dat sitagliptine effectief is bij de behandeling van T2DM met een minimaal risico op hypoglykemie, samen met aanvullende voordelen op het gebied van het verminderen van glucagon, het vertragen van de maaglediging en het induceren van verzadiging.

Insuline glargine, op de markt gebracht door Sanofi Aventis onder de naam Lantus, is een langwerkende basale insuline-analoog. Het heeft het voordeel van een lange werkingsduur van 18 tot 26 uur en een piekloos profiel, dat lijkt op de basale insulinesecretie van niet-diabetische bètacellen van de pancreas.

Bij T2DM-patiënten stelden we voor dat een nieuw behandelingsschema bestaande uit een combinatie van DPP-IV-remmer plus metformine gevolgd door langwerkende basale insuline effectiever zou kunnen zijn in het bereiken van een goede en aanhoudende glykemische controle met minder hypoglykemische nadelen in vergelijking met het traditionele regime van metformine gevolgd door sulfonylureumderivaten en ten slotte middellangwerkende insuline. Dit voorgestelde nieuwe behandelregime vormt de basis van deze studie.

Het doel van deze multicenter, gerandomiseerde, open-label prospectieve studie is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van een nieuw behandelingsregime van metformine plus sitagliptine (Janumet) gevolgd door een behandeling met langwerkende basale insuline (Lantus) in vergelijking met het gebruikelijke behandelingsregime. van metformine gevolgd door sulfonylureum en middellangwerkende basale insuline bij T2DM-patiënten.