JanUmet antes da insulina Lantus no programa de avaliação da população oriental (JUBILEE) em pacientes diabéticos tipo 2 (JUBILEE)

O diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) é responsável por mais de 90% de todos os diabetes. A prevalência mundial de DM2 está aumentando.

Complicações micro e macrovasculares são bem conhecidas por causar morbidades significativas e encurtar a expectativa de vida em pacientes diabéticos. O DM2 é a principal causa de cegueira em adultos, insuficiência renal, amputação de membros, doença cardíaca isquêmica e acidente vascular cerebral no mundo industrializado. A falência progressiva das células beta pancreáticas juntamente com a resistência à insulina fundamentam a patogênese do DM2.

O controle glicêmico é essencial e fundamental para o manejo do diabetes. Ensaios de controle randomizados confirmaram os benefícios a longo prazo de alcançar o controle glicêmico no início do curso da doença em resultados clínicos futuros. O acompanhamento a longo prazo das coortes do Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) e do U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostrou que melhorar o controle glicêmico reduz a incidência de complicações microvasculares e macrovasculares.

É geralmente aceito que HbA1c <7% é uma meta razoável em adultos para reduzir o risco de complicações do diabetes. Análises de subgrupos de DCCT e UKPDS e resultados do estudo Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) sugerem um benefício pequeno, mas incremental, nos desfechos microvasculares com valores de HbA1c mais próximos do normal. Na análise de subgrupo do estudo ACCORD, indivíduos sem história de doença cardiovascular e que atingiram a meta de HbA1c de 6,5% tiveram menor risco de desfechos cardiovasculares do que aqueles com meta de HbA1c de 7%. Portanto, pacientes individuais selecionados, incluindo aqueles com diabetes de curta duração, longa expectativa de vida e sem doença cardiovascular significativa, podem se beneficiar de uma meta de HbA1c mais rigorosa de <6,5%, um valor próximo ao indivíduo normal.

De acordo com a American Diabetes Association (ADA) e a European Association for the Study of Diabetes, a modificação do estilo de vida mais metformina é uma terapia de etapa 1 bem validada para pacientes com DM2. O tratamento com sulfoniluréia ou insulina formou a terapia da etapa 2 naqueles que não conseguiram atingir o controle glicêmico ideal após o tratamento da etapa 1. Sulfonilureia é um secretagogo de insulina. Atua de forma independente da glicose, aumentando a concentração de insulina independentemente da concentração ambiente de glicose. Apesar de sua eficácia, está associada a um risco aumentado de hipoglicemia e ganho de peso.

As incretinas são hormônios derivados do intestino que incluem o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP). As incretinas são liberadas na circulação após uma refeição. Tanto o GLP-1 quanto o GIP estimulam a secreção endógena de insulina de maneira dependente da glicose. Eles também inibem a secreção de glucagon, retardam o esvaziamento gástrico e induzem a saciedade. O efeito combinado das incretinas em aumentar a secreção de insulina e suprimir o glucagon reduz a excursão de glicose pós-prandial. Em modelos animais, o GLP-1 também demonstrou preservar a massa de células beta pancreáticas pelo aumento da proliferação e diminuição da apoptose. Em pacientes com DM2, a secreção atenuada de GLP-1 pós-prandial pode explicar parcialmente o aumento pós-prandial da concentração de glicose.

No entanto, as incretinas têm meias-vidas muito curtas de alguns minutos. Eles são rapidamente inativados pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-4) na circulação. Os inibidores da enzima DPP-4 podem aumentar os níveis de incretina ativa retardando a depuração das incretinas ativas, aumentando assim a ação da incretina com melhora resultante no controle glicêmico em pacientes com DM2.

No estágio avançado do DM2, a falência progressiva das células beta pancreáticas frequentemente resulta em deterioração do controle glicêmico, apesar do tratamento medicamentoso oral, necessitando de terapia suplementar com insulina. Novas gerações de insulina basal de ação prolongada uma vez ao dia podem ter melhor perfil de segurança em termos de menos eventos hipoglicêmicos em comparação com a insulina basal de ação intermediária tradicional. A insulina basal suplementar, quando titulada apropriadamente, quase sempre melhora os níveis de glicemia de jejum e o controle da HbA1c.

A sitagliptina é um inibidor de DPP-4 oralmente ativo, potente e altamente seletivo que foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em outubro de 2006 como uma nova classe de tratamento medicamentoso oral para DM2. A sitagliptina é comercializada como Januvia pela Merck & Co. Em abril de 2007, o FDA aprovou uma combinação oral de sitagliptina e metformina comercializada como Janumet com preparações de 50/500mg e 50/1000mg por comprimido. A sitagliptina provou ser eficaz no tratamento de DM2 com risco mínimo de hipoglicemia, juntamente com benefícios adicionais na redução do glucagon, retardando o esvaziamento gástrico e induzindo a saciedade.

A insulina glargina, comercializada pela Sanofi Aventis sob o nome Lantus, é um análogo de insulina basal de ação prolongada. Tem a vantagem de uma longa duração de ação de 18 a 26 horas e um perfil sem picos, que se assemelha à secreção basal de insulina de células beta pancreáticas não diabéticas.

Em pacientes com DM2, propusemos que um novo regime de tratamento que consiste em uma combinação de inibidor de DPP-IV mais metformina seguido de insulina basal de ação prolongada pode ser mais eficaz em alcançar um controle glicêmico bom e sustentado com menos desvantagens hipoglicêmicas em comparação com o regime tradicional de metformina seguida por sulfoniluréia e, finalmente, insulina de ação intermediária. Este novo regime de tratamento proposto constitui a base deste estudo.

O objetivo deste estudo prospectivo multicêntrico, randomizado e aberto é avaliar a eficácia e a segurança de um novo regime de tratamento de metformina mais sitagliptina (Janumet) seguido por um tratamento com insulina basal de ação prolongada (Lantus) em comparação com o regime de tratamento usual de metformina seguido por sulfoniluréia e insulina basal de ação intermediária em pacientes com DM2.