JanUmet před Insulin Lantus v programu hodnocení východní populace (JUBILEJNÍ) u pacientů s diabetem 2. typu (JUBILEE)

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) tvoří více než 90 % všech diabetů. Celosvětová prevalence T2DM roste.

Je dobře známo, že mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace způsobují významné morbidity a zkracují očekávanou délku života u diabetických pacientů. T2DM je hlavní příčinou slepoty u dospělých, selhání ledvin, amputací končetin, ischemické choroby srdeční a mrtvice v průmyslovém světě. Progresivní selhání pankreatických beta-buněk spolu s inzulinovou rezistencí je základem patogeneze T2DM.

Kontrola glykémie je nezbytná a zásadní pro léčbu diabetu. Randomizované kontrolní studie potvrdily dlouhodobý přínos dosažení glykemické kontroly časně v průběhu onemocnění na budoucí klinické výsledky. Dlouhodobé sledování kohort The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) a U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) ukázalo, že zlepšení kontroly glykémie snižuje výskyt mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací.

Všeobecně se souhlasí s tím, že HbA1c <7 % je rozumným cílem u dospělých ke snížení rizika komplikací diabetu. Analýzy podskupiny DCCT a UKPDS a výsledky studie Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) naznačují malý, ale postupný přínos v mikrovaskulárních výsledcích s hodnotami HbA1c blíže normálu. V analýze podskupin studie ACCORD měli jedinci bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a dosáhli cíle HbA1c 6,5 % nižší riziko kardiovaskulárních endpointů než ti, kteří měli cíl HbA1c 7 %. Proto vybraní jednotliví pacienti, včetně pacientů s krátkou dobou trvání diabetu, dlouhou očekávanou délkou života a bez významného kardiovaskulárního onemocnění, mohou mít prospěch z přísnějšího cíle HbA1c <6,5 %, což je hodnota blízká normálnímu jednotlivci.

Podle Americké diabetické asociace (ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu je úprava životního stylu plus metformin dobře ověřenou terapií 1. stupně pro pacienty s T2DM. Léčba sulfonylmočovinou nebo inzulínem tvořila terapii krokem 2 u těch, kterým se po léčbě krokem 1 nepodařilo dosáhnout optimální kontroly glykémie. Sulfonylmočovina je sekretagog inzulínu. Působí nezávisle na glukóze tím, že zvyšuje koncentraci inzulínu bez ohledu na okolní koncentraci glukózy. Navzdory své účinnosti je spojen se zvýšeným rizikem hypoglykémie a nárůstu hmotnosti.

Inkretiny jsou hormony odvozené ze střeva, které zahrnují glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) a glukózo-dependentní insulinotropní peptid (GIP). Inkretiny se uvolňují do oběhu po jídle. GLP-1 i GIP stimulují endogenní sekreci inzulínu způsobem závislým na glukóze. Inhibují také sekreci glukagonu, zpomalují vyprazdňování žaludku a navozují pocit sytosti. Kombinovaný účinek inkretinů při zvýšení sekrece inzulínu a potlačení glukagonu snižuje postprandiální odchylky glukózy. Na zvířecích modelech se také ukázalo, že GLP-1 zachovává hmotu pankreatických beta-buněk zvýšenou proliferací a sníženou apoptózou. U pacientů s T2DM může oslabená postprandiální sekrece GLP-1 částečně vysvětlit zvýšený postprandiální vzestup koncentrace glukózy.

Nicméně inkretiny mají velmi krátké poločasy, několik minut. V oběhu jsou rychle inaktivovány enzymem dipeptidylpeptidázou IV (DPP-4). Inhibitory enzymu DPP-4 mohou zvýšit hladiny aktivních inkretinů tím, že zpomalí clearance aktivních inkretinů, a tak zesílí účinek inkretinů s výsledným zlepšením glykemické kontroly u pacientů s T2DM.

V pozdějším stadiu T2DM vede progresivní selhání pankreatických beta-buněk často ke zhoršení glykemické kontroly i přes perorální medikamentózní léčbu, což vyžaduje doplňkovou inzulínovou terapii. Nové generace dlouhodobě působícího bazálního inzulinu podávaného jednou denně mohou mít lepší bezpečnostní profil ve smyslu menšího počtu hypoglykemických příhod ve srovnání s tradičním střednědobě působícím bazálním inzulinem. Doplňkový bazální inzulin, pokud je vhodně titrován, téměř vždy zlepší hladiny glukózy v krvi nalačno a kontrolu HbA1c.

Sitagliptin je perorálně aktivní, silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4, který byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v říjnu 2006 jako nová třída perorální léčby T2DM. Sitagliptin je prodáván jako Januvia společností Merck & Co. V dubnu 2007 schválil FDA perorální kombinaci sitagliptinu a metforminu uváděnou na trh jako Janumet s přípravky v dávce 50/500 mg a 50/1000 mg na tabletu. Bylo prokázáno, že sitagliptin je účinný při léčbě T2DM s minimálním rizikem hypoglykémie spolu s dalšími přínosy pro snížení glukagonu, zpomalení vyprazdňování žaludku a navození pocitu sytosti.

Inzulin glargin, prodávaný společností Sanofi Aventis pod názvem Lantus, je dlouhodobě působící bazální inzulinový analog. Výhodou je dlouhá doba působení 18 až 26 hodin a profil bez vrcholů, který připomíná bazální sekreci inzulínu nediabetických beta-buněk pankreatu.

U pacientů s T2DM jsme navrhli, že nový léčebný režim sestávající z kombinace inhibitoru DPP-IV plus metforminu a následně dlouhodobě působícího bazálního inzulínu může být účinnější pro dosažení dobré a trvalé kontroly glykémie s menšími hypoglykemickými nevýhodami ve srovnání s tradičním režimem metformin následovaný sulfonylureou a nakonec střednědobě působícím inzulínem. Tento navrhovaný nový léčebný režim tvoří základ této studie.

Cílem této multicentrické, randomizované, otevřené prospektivní studie je zhodnotit účinnost a bezpečnost nového léčebného režimu metformin plus sitagliptin (Janumet), po kterém následuje léčba dlouhodobě působícím bazálním inzulinem (Lantus) ve srovnání s obvyklým léčebným režimem metforminu a následně sulfonylurey a střednědobě působícího bazálního inzulínu u pacientů s T2DM.