JanUmet før Insulin Lantus i østlig befolkningsevalueringsprogram (JUBILEUM) hos pasienter med type 2-diabetes (JUBILEE)

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) står for mer enn 90 % av all diabetes. Den verdensomspennende utbredelsen av T2DM øker.

Mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner er velkjent for å forårsake betydelig sykelighet og forkorte forventet levealder hos diabetespasienter. T2DM er den ledende årsaken til voksendebut blindhet, nyresvikt, amputasjon av lemmer, iskemisk hjertesykdom og hjerneslag i den industrialiserte verden. Progressiv pankreatisk betacellesvikt sammen med insulinresistens ligger til grunn for patogenesen til T2DM.

Glykemisk kontroll er avgjørende og grunnleggende for behandling av diabetes. Randomiserte kontrollforsøk har bekreftet de langsiktige fordelene ved å oppnå glykemisk kontroll tidlig i sykdomsforløpet på fremtidige kliniske utfall. Langsiktig oppfølging av The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) og U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) kohorter viste at forbedring av glykemisk kontroll reduserer forekomsten av både mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner.

Det er generelt enighet om at HbA1c <7 % er et rimelig mål hos voksne for å redusere risikoen for diabeteskomplikasjoner. Undergruppeanalyser av DCCT og UKPDS og resultater av handling ved diabetes og vaskulær sykdom: Preterax og Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) studie antyder en liten, men inkrementell fordel i mikrovaskulære utfall med HbA1c-verdier nærmere normalen. I undergruppeanalysen av ACCORD-studien hadde forsøkspersoner uten kardiovaskulær sykdom og oppnådde HbA1c-målet på 6,5 % lavere risiko for kardiovaskulære endepunkter enn de med HbA1c-målet på 7 %. Derfor kan utvalgte individuelle pasienter, inkludert de med kort varighet av diabetes, lang forventet levetid og ingen signifikant kardiovaskulær sykdom, dra nytte av et strengere HbA1c-mål på <6,5 %, en verdi nær normal individ.

I følge American Diabetes Association (ADA) og European Association for the Study of Diabetes, er livsstilsendringer pluss Metformin en godt validert trinn 1-terapi for pasienter med T2DM. Sulfonylurea- eller insulinbehandling dannet trinn 2-terapi hos de som ikke oppnår optimal glykemisk kontroll etter trinn 1-behandling. Sulfonylurea er en insulinsekretagog. Det virker på en glukose-uavhengig måte ved å øke insulinkonsentrasjonen uavhengig av glukosekonsentrasjonen i omgivelsene. Til tross for sin effekt er det assosiert med økt risiko for hypoglykemi og vektøkning.

Inkretiner er tarmavledede hormoner som inkluderer glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk peptid (GIP). Inkretiner frigjøres i sirkulasjonen etter et måltid. Både GLP-1 og GIP stimulerer endogen insulinsekresjon på en glukoseavhengig måte. De hemmer også glukagonsekresjon, forsinker magetømming og induserer metthetsfølelse. Den kombinerte effekten av inkretiner for å øke insulinsekresjonen og undertrykke glukagon reduserer post-prandial glukoseekskursjon. I dyremodeller har GLP-1 også vist seg å bevare beta-cellemasse i bukspyttkjertelen ved økt spredning og redusert apoptose. Hos T2DM-pasienter kan den svekkede postprandiale GLP-1-sekresjonen delvis forklare den økte postprandiale økningen i glukosekonsentrasjon.

Imidlertid har inkretiner svært korte halveringstider på noen få minutter. De inaktiveres raskt av enzymet dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) i sirkulasjonen. Hemmere av enzymet DPP-4 kan øke aktive inkretinnivåer ved å forsinke clearance av de aktive inkretinene, og dermed øke inkretinvirkningen med resulterende forbedring i glykemisk kontroll hos T2DM-pasienter.

I senere stadium av T2DM resulterer progressiv beta-cellesvikt i bukspyttkjertelen ofte i forverring av glykemisk kontroll til tross for oral medikamentell behandling, noe som nødvendiggjør supplerende insulinbehandling. Nye generasjoner av langtidsvirkende basalinsulin én gang daglig kan ha bedre sikkerhetsprofil i form av færre hypoglykemiske hendelser sammenlignet med tradisjonell middels langtidsvirkende basalinsulin. Supplerende basalinsulin, når det titreres riktig, vil nesten alltid forbedre fastende blodsukkernivåer og HbA1c-kontroll.

Sitagliptin er en oral aktiv, potent og svært selektiv DPP-4-hemmer som ble godkjent av U.S. Food and Drug Administration (FDA) i oktober 2006 som en ny klasse av oral medikamentell behandling for T2DM. Sitagliptin markedsføres som Januvia av Merck & Co. I april 2007 godkjente FDA en oral kombinasjon av sitagliptin og metformin markedsført som Janumet med preparater på 50/500 mg og 50/1000 mg dosering per tablett. Sitagliptin har vist seg å være effektivt i behandling av T2DM med minimal risiko for hypoglykemi sammen med ytterligere fordeler ved å redusere glukagon, bremse magetømming og indusere metthetsfølelse.

Insulin glargin, markedsført av Sanofi Aventis under navnet Lantus, er en langtidsvirkende basal insulinanalog. Det har fordelen med en lang virketid på 18 til 26 timer og en toppfri profil, som ligner basal insulinsekresjon av ikke-diabetiske betaceller fra bukspyttkjertelen.

Hos T2DM-pasienter foreslo vi at et nytt behandlingsregime består av en kombinasjon av DPP-IV-hemmer pluss metformin etterfulgt av langtidsvirkende basalinsulin kan være mer effektivt for å oppnå god og vedvarende glykemisk kontroll med mindre hypoglykemiske ulemper sammenlignet med det tradisjonelle regimet med metformin etterfulgt av sulfonylurea og til slutt middels virkende insulin. Dette foreslåtte nye behandlingsregimet danner grunnlaget for denne studien.

Målet med denne multisenter, randomiserte, åpne prospektive studien er å evaluere effekten og sikkerheten til et nytt behandlingsregime med metformin pluss sitagliptin (Janumet) etterfulgt av en langtidsvirkende basal insulin (Lantus) behandling sammenlignet med det vanlige behandlingsregimet. av metformin etterfulgt av sulfonylurea og middels virkende basalinsulin hos T2DM-pasienter.