JanUmet avant l'insuline Lantus dans le programme d'évaluation de la population de l'Est (JUBILEE) chez les patients diabétiques de type 2 (JUBILEE)

Le diabète sucré de type 2 (DT2) représente plus de 90 % de tous les diabètes. La prévalence mondiale du DT2 est en augmentation.

Les complications microvasculaires et macrovasculaires sont bien connues pour causer des morbidités importantes et raccourcir l'espérance de vie des patients diabétiques. Le DT2 est la principale cause de cécité à l'âge adulte, d'insuffisance rénale, d'amputation de membres, de cardiopathie ischémique et d'accident vasculaire cérébral dans le monde industrialisé. L'insuffisance progressive des cellules bêta pancréatiques ainsi que la résistance à l'insuline sous-tendent la pathogenèse du DT2.

Le contrôle glycémique est essentiel et fondamental dans la gestion du diabète. Des essais contrôlés randomisés ont confirmé les avantages à long terme d'un contrôle glycémique précoce au cours de la maladie sur les résultats cliniques futurs. Le suivi à long terme des cohortes du Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) et du U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) a montré que l'amélioration du contrôle glycémique réduit l'incidence des complications microvasculaires et macrovasculaires.

Il est généralement admis qu'une HbA1c < 7 % est un objectif raisonnable chez les adultes pour réduire le risque de complications du diabète. Les analyses de sous-groupes du DCCT et de l'UKPDS et les résultats de l'essai Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) suggèrent un avantage faible mais progressif dans les résultats microvasculaires avec des valeurs d'HbA1c plus proches de la normale. Dans l'analyse des sous-groupes de l'étude ACCORD, les sujets sans antécédents de maladie cardiovasculaire et ayant atteint l'objectif d'HbA1c de 6,5 % présentaient un risque plus faible d'effets cardiovasculaires que ceux dont l'objectif d'HbA1c était de 7 %. Par conséquent, certains patients individuels, y compris ceux atteints de diabète de courte durée, d'une longue espérance de vie et sans maladie cardiovasculaire significative, peuvent bénéficier d'un objectif d'HbA1c plus strict de <6,5 %, une valeur proche de la normale individuelle.

Selon l'American Diabetes Association (ADA) et l'Association européenne pour l'étude du diabète, la modification du mode de vie plus la metformine est une thérapie d'étape 1 bien validée pour les patients atteints de DT2. Le traitement aux sulfonylurées ou à l'insuline constituait la thérapie de l'étape 2 chez ceux qui ne parvenaient pas à atteindre un contrôle glycémique optimal après le traitement de l'étape 1. La sulfonylurée est un sécrétagogue de l'insuline. Il agit de façon glucose-indépendante en augmentant la concentration en insuline quelle que soit la concentration ambiante en glucose. Malgré son efficacité, il est associé à un risque accru d'hypoglycémie et de prise de poids.

Les incrétines sont des hormones dérivées de l'intestin qui comprennent le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Les incrétines sont libérées dans la circulation après un repas. Le GLP-1 et le GIP stimulent la sécrétion d'insuline endogène d'une manière dépendante du glucose. Ils inhibent également la sécrétion de glucagon, retardent la vidange gastrique et induisent la satiété. L'effet combiné des incrétines dans l'augmentation de la sécrétion d'insuline et la suppression du glucagon réduit l'excursion post-prandiale du glucose. Dans des modèles animaux, il a également été démontré que le GLP-1 préserve la masse des cellules bêta pancréatiques en augmentant la prolifération et en diminuant l'apoptose. Chez les patients atteints de DT2, la sécrétion post-prandiale atténuée de GLP-1 peut expliquer en partie l'augmentation post-prandiale de la concentration de glucose.

Cependant, les incrétines ont des demi-vies très courtes de quelques minutes. Ils sont rapidement inactivés par l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) dans la circulation. Les inhibiteurs de l'enzyme DPP-4 peuvent augmenter les niveaux d'incrétines actives en retardant la clairance des incrétines actives, augmentant ainsi l'action des incrétines avec une amélioration résultante du contrôle glycémique chez les patients atteints de DT2.

Au stade ultérieur du DT2, l'insuffisance progressive des cellules bêta pancréatiques entraîne fréquemment une détérioration du contrôle glycémique malgré un traitement médicamenteux oral, nécessitant une insulinothérapie supplémentaire. Les nouvelles générations d'insuline basale à action prolongée une fois par jour pourraient avoir un meilleur profil d'innocuité en termes de moins d'événements hypoglycémiques par rapport à l'insuline basale traditionnelle à action intermédiaire. L'insuline basale supplémentaire, lorsqu'elle est titrée de manière appropriée, améliore presque toujours la glycémie à jeun et le contrôle de l'HbA1c.

La sitagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 actif par voie orale, puissant et hautement sélectif qui a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en octobre 2006 en tant que nouvelle classe de traitement médicamenteux oral pour le DT2. La sitagliptine est commercialisée sous le nom de Januvia par Merck & Co. En avril 2007, la FDA a approuvé une combinaison orale de sitagliptine et de metformine commercialisée sous le nom de Janumet avec des préparations de 50/500 mg et 50/1000 mg par comprimé. La sitagliptine s'est avérée efficace dans le traitement du DT2 avec un risque minimal d'hypoglycémie ainsi que des avantages supplémentaires sur la réduction du glucagon, le ralentissement de la vidange gastrique et l'induction de la satiété.

L'insuline glargine, commercialisée par Sanofi Aventis sous le nom de Lantus, est un analogue de l'insuline basale à longue durée d'action. Il présente l'avantage d'une longue durée d'action de 18 à 26 heures et d'un profil sans pic, qui ressemble à la sécrétion basale d'insuline des cellules bêta pancréatiques non diabétiques.

Chez les patients atteints de DT2, nous avons proposé qu'un nouveau schéma thérapeutique consistant en une combinaison d'inhibiteur de la DPP-IV et de metformine suivie d'une insuline basale à action prolongée pourrait être plus efficace pour obtenir un contrôle glycémique bon et soutenu avec moins d'inconvénients hypoglycémiques par rapport au schéma traditionnel de metformine suivie d'une sulfonylurée et enfin d'une insuline à action intermédiaire. Ce nouveau schéma thérapeutique proposé constitue la base de cette étude.

L'objectif de cette étude prospective multicentrique, randomisée, ouverte est d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'un nouveau schéma thérapeutique de metformine plus sitagliptine (Janumet) suivi d'un traitement par insuline basale à action prolongée (Lantus) par rapport au schéma thérapeutique habituel de metformine suivie d'une sulfonylurée et d'une insuline basale à action intermédiaire chez les patients atteints de DT2.