JanUmet antes de la insulina Lantus en el Programa de Evaluación de la Población del Este (JUBILEE) en pacientes con diabetes tipo 2 (JUBILEE)

La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) representa más del 90% de todas las diabetes. La prevalencia mundial de DM2 está aumentando.

Las complicaciones microvasculares y macrovasculares son bien conocidas por causar morbilidades significativas y acortar la expectativa de vida en pacientes diabéticos. La DM2 es la principal causa de ceguera del adulto, insuficiencia renal, amputación de extremidades, cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular en el mundo industrializado. La insuficiencia progresiva de las células beta del páncreas junto con la resistencia a la insulina son la base de la patogenia de la DM2.

El control glucémico es esencial y fundamental para el manejo de la diabetes. Los ensayos controlados aleatorios han confirmado los beneficios a largo plazo de lograr el control glucémico temprano en el curso de la enfermedad sobre los resultados clínicos futuros. El seguimiento a largo plazo de las cohortes de The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) y U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostró que mejorar el control glucémico reduce la incidencia de complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares.

En general, se acepta que HbA1c <7 % es un objetivo razonable en adultos para reducir el riesgo de complicaciones diabéticas. Los análisis de subgrupos de DCCT y UKPDS y los resultados del ensayo Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) sugieren un beneficio pequeño pero incremental en los resultados microvasculares con valores de HbA1c más cercanos a lo normal. En el análisis de subgrupos del estudio ACCORD, los sujetos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y que alcanzaron el objetivo de HbA1c del 6,5 % tenían un riesgo menor de criterios de valoración cardiovasculares que aquellos con el objetivo de HbA1c del 7 %. Por lo tanto, los pacientes individuales seleccionados, incluidos aquellos con diabetes de corta duración, larga esperanza de vida y sin enfermedad cardiovascular significativa, pueden beneficiarse de un objetivo de HbA1c más estricto de <6,5 %, un valor cercano al individuo normal.

Según la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, la modificación del estilo de vida más metformina es una terapia de paso 1 bien validada para pacientes con DM2. El tratamiento con sulfonilureas o insulina formó la terapia del paso 2 en aquellos que no lograron un control glucémico óptimo después del tratamiento del paso 1. La sulfonilurea es un secretagogo de insulina. Actúa de manera independiente de la glucosa aumentando la concentración de insulina independientemente de la concentración de glucosa ambiental. A pesar de su eficacia, se asocia con un mayor riesgo de hipoglucemia y aumento de peso.

Las incretinas son hormonas derivadas del intestino que incluyen el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las incretinas se liberan en la circulación después de una comida. Tanto el GLP-1 como el GIP estimulan la secreción de insulina endógena de forma dependiente de la glucosa. También inhiben la secreción de glucagón, retrasan el vaciamiento gástrico e inducen saciedad. El efecto combinado de las incretinas en el aumento de la secreción de insulina y la supresión del glucagón reduce la excursión de glucosa posprandial. En modelos animales, también se ha demostrado que GLP-1 preserva la masa de células beta pancreáticas mediante una mayor proliferación y una menor apoptosis. En pacientes con DM2, la secreción de GLP-1 posprandial atenuada puede explicar parcialmente el aumento posprandial aumentado de la concentración de glucosa.

Sin embargo, las incretinas tienen vidas medias muy cortas de unos pocos minutos. Son rápidamente inactivados por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) en la circulación. Los inhibidores de la enzima DPP-4 pueden aumentar los niveles de incretinas activas al retrasar la eliminación de las incretinas activas, aumentando así la acción de las incretinas con la consiguiente mejora en el control glucémico en pacientes con DM2.

En la última etapa de la DM2, la insuficiencia progresiva de las células beta del páncreas suele provocar un deterioro del control glucémico a pesar del tratamiento farmacológico oral, lo que requiere un tratamiento complementario con insulina. Las nuevas generaciones de insulina basal de acción prolongada una vez al día pueden tener un mejor perfil de seguridad en términos de menos eventos hipoglucémicos en comparación con la insulina basal tradicional de acción intermedia. La insulina basal suplementaria, cuando se titula adecuadamente, casi siempre mejorará los niveles de glucosa en sangre en ayunas y el control de HbA1c.

La sitagliptina es un inhibidor de DPP-4 activo por vía oral, potente y altamente selectivo que fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en octubre de 2006 como una nueva clase de tratamiento farmacológico oral para la DM2. La sitagliptina se comercializa como Januvia por Merck & Co. En abril de 2007, la FDA aprobó una combinación oral de sitagliptina y metformina comercializada como Janumet con preparaciones de dosis de 50/500 mg y 50/1000 mg por tableta. Se ha demostrado que la sitagliptina es eficaz en el tratamiento de la DM2 con un riesgo mínimo de hipoglucemia junto con beneficios adicionales en la reducción del glucagón, la ralentización del vaciamiento gástrico y la inducción de la saciedad.

La insulina glargina, comercializada por Sanofi Aventis con el nombre de Lantus, es un análogo de la insulina basal de acción prolongada. Tiene la ventaja de una acción de larga duración de 18 a 26 horas y un perfil sin picos, que se asemeja a la secreción de insulina basal de las células beta pancreáticas no diabéticas.

En pacientes con DM2, propusimos que un nuevo régimen de tratamiento consiste en una combinación de inhibidor de DPP-IV más metformina seguido de insulina basal de acción prolongada que puede ser más eficaz para lograr un control glucémico bueno y sostenido con menos inconvenientes hipoglucémicos en comparación con el régimen tradicional de metformina seguido de sulfonilurea y finalmente insulina de acción intermedia. Este nuevo régimen de tratamiento propuesto forma la base de este estudio.

El objetivo de este estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado y abierto es evaluar la eficacia y seguridad de un nuevo régimen de tratamiento de metformina más sitagliptina (Janumet) seguido de un tratamiento con insulina basal de acción prolongada (Lantus) en comparación con el régimen de tratamiento habitual. de metformina seguida de sulfonilurea e insulina basal de acción intermedia en pacientes con DM2.