安定した ART における HIV+ Pts の休止 CD4+ T 細胞における HIV RNA 発現に対するボリノスタットの効果

これは、血漿 HIV RNA < 50 コピー/mL で、安定した ART を受けている HIV-1 感染の参加者 (ppts) を対象とした第 I-II 相単一施設研究です。 ベースラインARTは、研究全体で維持されます。 参加者は研究への参加のためにスクリーニングされ、その後、研究への参加時に最初の白血球除去評価を受け、安静時 CD4+ T 細胞感染 (RCI) および安静時 CD4+ T 細胞関連 HIV RNA (RCVL) をベースラインで定量するために、安静時 CD4+ T 細胞を取得します。評価。 初めての白血球搬出療法の参加者全員、および以前の潜伏プールの決定に基づいて要求された他の参加者は、HIV-1 DNA PCRが行われます。 研究に参加するすべての参加者は、割り当てられた研究訪問でVORを受け、繰り返し白血球除去を受けて、VOR曝露の影響を測定します。

期間 1 - 単回および複数回投与のボリノスタット (プロトコル バージョン (v) 3.0 および 5.0)

インフォームド コンセントに署名し、スクリーニングを完了し、すべての資格要件を満たした後、参加者は登録され、ベースラインの白血球アフェレーシスを受けます (訪問 2)。 VOR へのエクスビボ曝露に対する反応 [安静時 CD4+ T 細胞感染 (RCI) および安静時 CD4+ T 細胞関連 HIV RNA (RCVL) の定量化] を示す参加者または示さない参加者は、単回投与に対するインビボ応答について評価されます。 VOR 400mgの。 さらに、参加者は修正された 24 時間薬物動態 (PK) 分析を完了します。 有害事象（AE）、特に用量制限的な有害事象についてすべてが監視されます。 安全性の監視には、臨床検査室、身体検査、投薬の評価、およびすべての研究訪問での新しい徴候と症状の発症が含まれます。

VOR (プロトコル v3.0 および v5.0) の単回投与後に in vivo で静止 CD4+ T 細胞関連 HIV RNA (RCVL) の有意な増加を示す参加者は、ステップ 2 に進む資格があります。ステップ 2 (プロトコル v5 .0)、参加者は VOR を複数回投与されます。 各参加者は、それぞれ 11 回の投与を 2 サイクル行うことで、合計 22 回の VOR を投与されます。 各サイクルの長さは 4 週間です。 月曜日、火曜日、水曜日に VOR 400 mg を投与した後、最初の 3 週間は 4 日間、薬物を使用しません。 サイクルの 4 週目では、月曜日と火曜日に VOR が投与され、続いて 11 回目の投与の約 4 時間後に白血球アフェレーシスが行われます (推定ピーク薬物レベル)。 参加者は、AE、特に用量制限AE、および研究手順やイベントに関連するその他のAEの文書化を含む安全性について4週間を通して監視されます。 休息期間 (約 5 ～ 8 週間) の後、参加者は 4 週間のサイクルを繰り返します。 ベースライン（エクスビボ）およびステップ１（インビボでの単回投与）応答と比較して、休止ＣＤ４＋Ｔ細胞関連ＨＩＶ ＲＮＡ（ＲＣＶＬ）の有意な増加について各サイクルを分析する。

期間 2 - VOR (プロトコル v6.0) の単一、ペア間隔および複数間隔投与

ステップ 1: この研究期間への登録は、期間 1 の手順と同様でした。参加者はプロトコル v6.0 に同意し、スクリーニングを完了し、適格性を満たした後、訪問 2 で研究に登録されました。訪問 2 に予定されていた白血球アフェレーシスはベースラインパラメータの事前確認に基づくオプション。 この白血球アフェレーシスの省略は、以前の白血球アフェレーシス手順からのラボデータの分析後、研究 PI によって決定されました。 来院 2 での白血球アフェレーシス手順の完了に関係なく、調査の登録と必要な研究アッセイの収集は来院 2 で完了しました。または研究停止規則が満たされるまで。 ステップ 3 を完了する合計 12 人の評価可能な参加者を提供するために、最大 30 人の適格な参加者がスクリーニングおよび登録されると推定されます。

ステップ 2 には、いくつかの訪問が含まれていました: VOR の投与 (訪問 3)、8 時間の PK 分析の修正/短縮、白血球除去手順、および安全性のフォローアップ (訪問 4)。 安全に進行できる臨床状態を評価および確認した後、各参加者はVOR 400 mgの単回投与を受けます。 参加者は、観察と省略されたPKのサンプルの収集のために診療所に留まりました。 投与の 4 時間後、白血球除去法が開始されました。 ステップ 1 と 2 の完了には最低 8 週間かかると予想されていました。 すべての参加者は、ステップ 3 に進む前にステップ 2 を完了する必要があります。 すべての参加者は、400 mg の VOR に対する in vivo 応答について、3 回目の白血球除去療法後に評価されます。

ステップ 2 (単回投与) からステップ 3 (ペア投与) への進行は、ベースライン (訪問 2) で測定されたものと比較して、400 mg VOR の最初の投与 (訪問 3) 後の各参加者の RCVL の増加に基づいていました。 ステップ3（ペア用量）からステップ4（複数回用量）への進行は、ベースラインで測定されたものと比較した、ペア用量VOR 400 mg（合計用量= 3、訪問6）での2回目以降の各参加者のRCVLの増加に基づいています。 （訪問2）。

プロトコル v6.0 の目標は、2 回の VOR 投与の最適な間隔 (ステップ 2) と、この間隔での反復投与に対する RCI (および二次的 RCLV) の反応 (ステップ 3) を決定することです。

ステップ 3 は、ステップ 2 の安全性フォローアップ訪問 (訪問 4) の完了後、少なくとも 4 週間後に開始されます。 訪問 4 と訪問 5 の間に 60 日以上経過した場合、参加者は訪問ラボのスクリーニングを繰り返して、継続的な研究参加の資格を得ます。 ステップ 3 では、VOR 400 mg を 2 回ペアで投与します。 2 組の用量間の間隔は、最短で 48 時間 (2 日)、最長で 96 時間 (4 日) 離れている場合があります。 参加者は、400 mg VOR のペア用量の 2 回目の投与後に、3 回目の白血球アフェレーシスを介して in vivo 応答について評価されました。 最初の 3 人の参加者は、48 時間 (2 日) 間隔で与えられたペア用量の 2 回目の用量の後に、最初に生体内反応について評価されます。 後続の参加者は、48時間間隔でペア用量に対する反応について評価されます。または、後続の参加者で観察された累積反応によって決定されるように、間隔は96時間（4日）まで延長される場合があります。

48 時間間隔の 3 人の参加者のうち少なくとも 2 人が応答した場合 (被験者内の細胞関連 HIV RNA の有意な増加として定義)、その後の 3 人の参加者には 48 時間間隔が与えられます。 これら 3 人のうち 2 人が応答した場合 (合計 6 人中 4 人)、追加の 3 人の参加者が 48 時間のインターバルを受け取ります。 48 時間のインターバルを受ける最初の 6 人の評価可能な参加者の中に 3 人の非応答者がいる場合、後続の参加者は 72 時間のインターバルを受けます。 72 時間間隔の参加者は、48 時間間隔の参加者と同じ方法で評価され、追加の参加者を 72 時間間隔で継続するか、96 時間間隔に増やすかのいずれかになります。 ステップ 3 は、細胞関連 HIV RNA の測定可能な増加を伴う合計 12 人の評価可能な被験者が得られるまで登録し、これらの参加者はステップ 4 に進みます。

プロトコル バージョン 5.0 (期間 1) からの予備結果は、HDAC 阻害剤曝露の複雑な細胞効果が解決するのに 24 時間以上かかるという仮説と一致しています。 互いに 24 時間以内に 2 つの用量を投与すると、VOR の用量が次の用量の効果を鈍らせる拮抗効果と思われるものを観察しました。 ステップ 3 の目的は、ボリノスタットに対する反応が持続する最適な投与間隔を確立することです。 ステップ 3 では、投与間隔を調べます。 48 時間の間隔から始めて、VOR の最適な効果をもたらす最短の間隔を決定するという最終的な目標で観察された効果に応じて、投与間のより長い間隔に移行します。

参加者が最初のステップ 3 の投与間隔で反応しない場合、ステップ 3 を繰り返す資格があります。 ステップ 3 を 1 回だけ再入力または繰り返すことができます。 彼らは、より長い投与間隔をテストするために、ステップ 3 に再び入るだけです。 繰り返しになりますが、ステップ 3 の最終安全訪問 (訪問 7) からステップ 3 への再入場までに 60 日以上経過した場合、研究を継続する資格を得るために再スクリーニング (訪問 1 のみ) を行います。

ステップ 4: データ分析を可能にするために、少なくとも 6 週間の期間の後、VOR のペア用量の 2 回目に in vivo での反応を示した参加者は、ステップ 4 に進み、同時に VOR 400 mg を 10 回投与されます。ステップ 3 で細胞関連 HIV-RNA 誘導が観察された間隔。訪問 7 と訪問 8 の間に 60 日以上経過した場合、参加者はスクリーニング訪問ラボを繰り返して、研究への継続参加の資格を得ます。 10回の投与が完了すると、参加者は、VORの連続投与に対するin vivoでの反応について、4回目と最後の白血球除去法によって評価されます。

ステップ 4 は最低 4 週間かかると予想されます。ただし、これは、ステップ 3 の投与間隔の段階に基づいて、参加者によって異なる場合があります。 蓄積された血​​液量と白血球アフェレーシス手順間のタイミングによって、各ステップ間の時間の長さが決まります。 このプロトコル (バージョン 6.0) を完了し、ステップ 3 で最初に回答した参加者は、合計 5200 mg のボリノスタットを受け取ります。 研究を完了し、ステップ 3 を繰り返す参加者は、合計 6000 mg のボリノスタットを受け取ります。 参考までに、以前のバージョン (5.0) を完了した参加者は、合計 10,000 mg のボリノスタットを投与されましたが、これまでのところ持続的な薬物関連毒性の明確な証拠はありません。

100 万個の休止 CD4 + 細胞あたりの HIV-1 感染の頻度の変化は、ステップ 4 で VOR を短い間隔で繰り返し投与した後に測定されます。ステップ 4 の VOR 400 mg 投与が毒性または不耐症のために中断された場合、VOR 中断後できるだけ早く白血球除去が行われます。 これは、静止細胞感染の枯渇が発生する可能性があるかのように正当化されます。 ART の存在下で新たな休止細胞感染が発生する可能性は低いです。 このステップでの試験投与は、研究が中止される (5 人で応答がなくなる) まで、または毒性規則が満たされるまで続けられます。