Virkningen af ​​Vorinostat på HIV RNA-ekspression i de hvilende CD4+ T-celler af HIV+ Pts på stabil ART

Dette er et fase I-II enkeltcenterstudie med deltagere (ppts) med HIV-1 infektion, der modtager stabil ART, med plasma HIV RNA < 50 kopier/ml. Baseline ART vil blive opretholdt under hele undersøgelsen. Deltagerne vil blive screenet for undersøgelsesindtræden og derefter gennemgå en indledende leukaferese-evaluering ved undersøgelsens start for at opnå hvilende CD4+ T-celler til kvantificering af hvilende CD4+ T-celleinfektion (RCI) og hvilende CD4+ T-celle-associeret HIV RNA (RCVL) ved en baseline evaluering. Alle 1. gangs leukaferesedeltagere og andre efter anmodning baseret på tidligere latente poolbestemmelser vil få udført HIV-1 DNA PCR. Alle deltagere, der deltager i undersøgelsen, vil modtage VOR ved tildelte studiebesøg og gennemgå gentagen leukaferese for at måle virkningerne af VOR-eksponering.

Periode 1 - Enkelt- og flerdosis Vorinostat (protokolversioner (v) 3.0 og 5.0)

Efter at have underskrevet det informerede samtykke, gennemført screening og opfyldt alle berettigelseskrav, tilmeldes deltagerne og gennemgår en baseline leukaferese (besøg 2). Deltagere, der udviser eller ikke udviser et respons [kvantificering af hvilende CD4+ T-celleinfektion (RCI) og hvilende CD4+ T-celle-associeret HIV RNA (RCVL)] på en ex vivo eksponering for VOR vil blive evalueret for en in vivo respons på en enkelt dosis af VOR 400 mg. Derudover gennemfører deltagerne en modificeret 24-timers farmakokinetik (PK) analyse. Alle overvåges for bivirkninger (AE'er), især dem, der er dosisbegrænsende. Sikkerhedsovervågning omfattede kliniske laboratorier, fysiske undersøgelser og vurdering af medicin og debut af nye tegn og symptomer ved alle undersøgelsesbesøg.

Deltagere, der in vivo demonstrerer en signifikant stigning i hvilende CD4+ T-celle-associeret HIV RNA (RCVL) efter en enkelt dosis af VOR (protokol v3.0 og v5.0), er berettiget til at gå videre til trin 2. I trin 2 (protokol v5 .0), får deltagerne flere doser VOR. Hver deltager modtager 22 totale doser af VOR via 2 cyklusser af hver 11 doser. Hver cyklus er 4 uger lang. VOR 400 mg indgives mandag, tirsdag og onsdag efterfulgt af 4 dage uden medicin i løbet af de 1. 3 uger. Den 4. uge af cyklussen vil have VOR indgivet mandag og tirsdag, efterfulgt af en leukaferese cirka 4 timer efter den 11. dosis (estimeret højeste lægemiddelniveau). Deltagerne vil blive overvåget i løbet af de 4 uger for sikkerhed, hvilket inkluderer dokumentation af AE'er, især dosisbegrænsende AE'er og andre AE'er forbundet med undersøgelsesprocedurer og hændelser. Efter en hvileperiode (ca. 5 - 8 uger) gentager deltagerne den 4 uger lange cyklus. Hver cyklus analyseres for signifikant stigning i hvilende CD4+ T-celle-associeret HIV RNA (RCVL) sammenlignet med baseline (ex-vivo) og trin 1 (enkelt dosis in-vivo) respons.

Periode to - enkelt-, parret interval- og multiple intervaldoser af VOR (protokol v6.0)

Trin 1: Tilmelding til denne undersøgelsesperiode svarede til procedurerne i periode 1. Deltagerne fik samtykke til protokol v6.0, gennemførte screening og blev efter at have mødt berettigelse tilmeldt undersøgelsen ved besøg 2. Leukaferesen, planlagt til besøg 2, var valgfrit baseret på forudgående konstatering af baseline-parametre. Udeladelse af denne leukaferese blev bestemt ved undersøgelse PI efter analyse af laboratoriedata fra tidligere leukafereseprocedurer. Uanset afslutningen af ​​leukafereseproceduren ved besøg 2, blev studietilmelding og indsamling af nødvendige forskningsassays afsluttet ved besøg 2. Deltagerne blev screenet og tilmeldt trin 1, indtil 12 evaluerbare deltagere gennemførte de multiple doser af VOR (trin 4), eller indtil studiestandsningsreglerne er opfyldt. Det anslås, at op til 30 kvalificerede deltagere kan screenes og tilmeldes for at give i alt 12 evaluerbare deltagere, der fuldfører trin 3.

Trin 2 omfattede adskillige besøg: administration af VOR (besøg 3), modificeret/forkortet 8 timers PK-analyse, leukafereseprocedure og sikkerhedsopfølgning (besøg 4). Efter vurdering og konstatering af sikker at fortsætte klinisk status, modtager hver deltager en enkelt dosis på VOR 400 mg. Deltageren forblev i klinikken til observation og indsamling af prøver til den forkortede PK. Fire timer efter dosis blev leukafereseproceduren påbegyndt. Det var forventet, at afslutningen af ​​trin 1 og 2 ville finde sted over minimum 8 uger. Alle deltagere skal gennemføre trin 2, før de går til trin 3. Alle deltagere vurderes efter Visit 3 leukaferesen for en in vivo respons på 400 mg VOR.

Progression fra trin 2 (enkelt dosis) til trin 3 (parrede doser) var baseret på hver deltagers stigning i RCVL efter deres første dosis på 400 mg VOR (besøg 3) sammenlignet med den, der blev målt ved baseline (besøg 2). Progression fra trin 3 (parrede doser) til trin 4 (flere doser) vil være baseret på hver deltagers stigning i RCVL efter den anden i en parret dosis VOR 400 mg (samlede doser = 3, besøg 6) sammenlignet med det målt ved baseline (Besøg 2).

Målet med protokol v6.0 er at bestemme det optimale interval mellem to doser af VOR (trin 2) og responsen af ​​RCI (og sekundært RCLV) på gentagne doser ved dette interval (trin 3).

Trin 3 vil blive påbegyndt mindst 4 uger efter afslutningen af ​​trin 2 sikkerhedsopfølgningsbesøget (besøg 4). Hvis der går mere end 60 dage mellem besøg 4 og besøg 5, vil deltagerne gentage screeningen af ​​besøgslaboratorier for at kvalificere sig til fortsat undersøgelsesdeltagelse. I trin 3 vil der blive indgivet to parrede doser af VOR 400 mg. Intervallet mellem de 2 parrede doser kan være så kort som 48 timer (2 dage) og så meget som 96 timer (4 dage) fra hinanden. Deltagerne blev vurderet for in vivo-respons via en 3. leukaferese efter den anden af ​​de parrede doser på 400 mg VOR. De første tre (3) deltagere vil først blive vurderet for et in vivo-respons efter den 2. dosis af de parrede doser givet med 48 timers (2 dages) mellemrum. Efterfølgende deltagere vil blive vurderet for respons på parrede doser adskilt af 48 timer, eller intervallet kan forlænges til så meget 96 timer (4 dage), som dikteret af de akkumulerede responser observeret hos efterfølgende deltagere.

Hvis mindst 2 af de 3 deltagere med 48 timers intervaller reagerer (defineret som en signifikant stigning inden for individet i celleassocieret HIV RNA), så vil 3 efterfølgende deltagere modtage 48 timers intervaller. Hvis 2 af disse 3 svarer (4 af 6 i alt), så vil 3 yderligere deltagere modtage 48-timers intervaller. Hvis der blandt de første 6 evaluerbare deltagere, der modtager 48-timers intervaller, er 3 non-responders, vil efterfølgende deltagere modtage 72-timers intervaller. Deltagere, der modtager 72-timers intervaller, vil herefter blive vurderet på samme måde som dem, der modtager 48-timers intervaller, for enten at fortsætte yderligere deltagere med 72-timers intervaller eller for at øge til 96-timers intervaller. Trin 3 vil tilmeldes, indtil der er opnået i alt 12 evaluerbare forsøgspersoner med en målbar stigning i celleassocieret HIV RNA, og disse deltagere er gået videre til Trin 4.

Vores foreløbige resultater fra protokolversion 5.0 (periode 1) er i overensstemmelse med hypotesen om, at de komplekse cellulære virkninger af eksponering for HDAC-hæmmere kræver mere end 24 timer at forsvinde. Vi observerede, hvad der ser ud til at være en antagonistisk effekt, hvor en VOR-dosis sløver virkningen af ​​den næste dosis, når to doser gives inden for 24 timer efter hinanden. Formålet med trin 3 er at fastlægge det optimale doseringsinterval, hvor et respons på Vorinostat opretholdes. Trin 3 vil studere doseringsintervaller; startende med et 48-timers interval og bevæger sig til længere intervaller mellem doser afhængig af den observerede effekt med det ultimative mål at bestemme det korteste interval, der giver en optimal effekt af VOR.

Hvis en deltager ikke reagerer i deres indledende trin 3 doseringsinterval, kan de være berettiget til at gentage trin 3. De kan kun gentage eller gentage trin 3 én gang. De går kun ind i trin 3 igen for at teste et længere doseringsinterval. Igen, hvis der går > 60 dage mellem det sidste sikkerhedsbesøg i trin 3 (besøg 7) og deres genindtræden i trin 3, vil de screene igen (kun besøg 1) for at kvalificere sig til at fortsætte i undersøgelsen.

Trin 4: Efter en periode på mindst 6 uger, for at muliggøre dataanalyse, vil deltagere, der viser et in vivo-respons på den anden af ​​den parrede dosis af VOR, gå videre til trin 4 og modtage 10 doser af VOR 400 mg administreret på samme tid. interval, hvor celleassocieret HIV-RNA-induktion blev observeret i trin 3. Hvis der går mere end 60 dage mellem besøg 7 og besøg 8, vil deltagerne gentage screeningsbesøgslaboratorierne for at kvalificere sig til fortsat deltagelse i undersøgelsen. Ved afslutningen af ​​10 doser vil deltagerne derefter blive vurderet via en 4. og sidste leukaferese for in vivo respons på den serielle dosering af VOR.

Det forventes, at trin 4 vil finde sted over minimum 4 uger; dette kan dog variere blandt deltagerne baseret på deres trin 3 doseringsintervalstadium. Akkumulerede blodvolumener og timingen mellem leukafereseprocedurer vil bestemme længden af ​​tid mellem hvert trin. Deltagere, der udfylder denne protokol (version 6.0), som reagerer indledningsvis i trin 3, vil modtage i alt 5200 mg Vorinostat. Deltager, der gennemfører undersøgelsen, som gentager trin 3, vil modtage i alt 6000 mg Vorinostat. Til reference modtog deltagere, der fuldførte den tidligere version (5.0), i alt 10.000 mg Vorinostat uden klare beviser for nogen varig lægemiddel-associeret toksicitet indtil videre.

Ændringen i frekvensen af ​​HIV-1-infektion pr. million hvilende CD4+-celler vil blive målt efter gentagen dosering med kort interval med VOR i trin 4. Den 4. leukaferese (besøg 12) vil blive sammenlignet med basislinien leukaferese udført ved besøg 2. Hvis VOR 400 mg-doseringen i trin 4 afbrydes på grund af toksicitet eller intolerance, så vil leukaferesen blive udført så hurtigt som muligt efter VOR-afbrydelsen. Dette er begrundet som om en udtømning af hvilecelleinfektion kan forekomme; ny hvilecelleinfektion forekommer næppe ved tilstedeværelse af ART. Testdosering i dette trin vil fortsætte, indtil undersøgelsens standsning (manglende respons hos fem) eller toksicitetsregler er opfyldt.