Vorinostatin vaikutus HIV RNA:n ilmentymiseen HIV+ Pts:n lepäävissä CD4+ T-soluissa stabiilissa ART:ssa

Tämä on vaiheen I-II yhden keskuksen tutkimus osallistujilla (ppts), joilla on HIV-1-infektio ja jotka saavat stabiilia ART:ta ja plasman HIV-RNA < 50 kopiota/ml. Perustason ART säilytetään koko tutkimuksen ajan. Osallistujat seulotaan tutkimukseen pääsyn varalta, ja sitten heille suoritetaan ensimmäinen leukafereesiarviointi tutkimukseen saapumisen yhteydessä lepäävien CD4+ T-solujen saamiseksi lepäävän CD4+ T-soluinfektion (RCI) ja lepäävän CD4+ T-soluihin liittyvän HIV-RNA:n (RCVL) kvantifiointia varten lähtötasolla. arviointi. Kaikille ensimmäisen kerran leukafereesin osallistujille ja muille, joita pyydetään aikaisempien piilevien poolimääritysten perusteella, tehdään HIV-1 DNA PCR. Kaikki osallistujat, jotka osallistuvat tutkimukseen, saavat VOR:n määrätyillä opintokäynneillä, ja niille tehdään uusi leukafereesi VOR-altistuksen vaikutusten mittaamiseksi.

Ensimmäinen jakso – yksi- ja moniannos Vorinostat (protokollaversiot (v) 3.0 ja 5.0)

Kun osallistujat ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen, suorittaneet seulonnan ja täyttäneet kaikki kelpoisuusvaatimukset, osallistujat rekisteröidään ja heille tehdään perusleukafereesi (käynti 2). Osallistujilta, joilla on tai ei ole vastetta [lepäävän CD4+ T-soluinfektion (RCI) ja lepäävän CD4+ T-soluihin liittyvän HIV-RNA:n (RCVL) kvantifiointi] ex vivo VOR:lle altistumiseen, arvioidaan in vivo -vaste kerta-annokselle VOR 400 mg. Lisäksi osallistujat suorittavat modifioidun 24 tunnin farmakokinetiikan (PK) analyysin. Kaikkia seurataan haittatapahtumien (AE) varalta, erityisesti annosta rajoittavien. Turvallisuusseuranta sisälsi kliiniset laboratoriot, fyysiset tutkimukset ja lääkkeiden arvioinnin sekä uusien merkkien ja oireiden ilmaantumisen kaikilla opintokäynneillä.

Osallistujat, jotka osoittavat merkittävän nousun in vivo CD4+ T-soluihin liittyvässä HIV-RNA:ssa (RCVL) kerta-annoksen VOR jälkeen (protokolla v3.0 ja v5.0), voivat edetä vaiheeseen 2. Vaiheessa 2 (protokolla v5 .0), osallistujille annetaan useita VOR-annoksia. Jokainen osallistuja saa yhteensä 22 VOR-annosta kahdessa 11 annoksen syklissä. Jokainen sykli on 4 viikkoa pitkä. VOR 400 mg annetaan maanantaina, tiistaina ja keskiviikkona, minkä jälkeen 4 päivää ilman lääkettä ensimmäisen 3 viikon aikana. Jakson 4. viikolla VOR annetaan maanantaina ja tiistaina, jota seuraa leukafereesi noin 4 tuntia 11. annoksen jälkeen (arvioitu lääkkeen huipputaso). Osallistujia seurataan neljän viikon ajan turvallisuuden varalta, mukaan lukien haittavaikutusten, erityisesti annosta rajoittavien haittavaikutusten, sekä muiden tutkimusmenetelmiin ja tapahtumiin liittyvien haittavaikutusten dokumentointi. Lepoajan (noin 5-8 viikkoa) jälkeen osallistujat toistavat 4 viikon syklin. Jokainen sykli analysoidaan lepotilassa olevan CD4+ T-soluihin liittyvän HIV-RNA:n (RCVL) merkitsevän lisääntymisen suhteen verrattuna lähtötilanteen (ex vivo) ja vaiheen 1 (yksittäinen annos in vivo) vasteisiin.

Jakso 2 – yksittäiset, parilliset ja useat VOR-annokset (protokolla v6.0)

Vaihe 1: Ilmoittautuminen tälle tutkimusjaksolle oli samanlainen kuin kauden 1 menettelyt. Osallistujat hyväksyttiin protokollaan v6.0, seulonta suoritettiin ja kelpoisuuden saavuttamisen jälkeen heidät kirjattiin tutkimukseen vierailulla 2. Leukafereesi, joka oli suunniteltu käynnille 2, oli valinnainen perusparametrien ennakkovarmistuksen perusteella. Tämän leukafereesin pois jättäminen määritettiin tutkimuksella PI aiemmista leukafereesitoimenpiteistä saatujen laboratoriotietojen analysoinnin jälkeen. Riippumatta leukafereesitoimenpiteen valmistumisesta käynnillä 2, tutkimukseen ilmoittautuminen ja vaadittujen tutkimusmääritysten kerääminen saatiin päätökseen käynnillä 2. Osallistujat seulottiin ja otettiin mukaan vaiheeseen 1, kunnes 12 arvioitavaa osallistujaa suoritti onnistuneesti VOR:n useat annokset (vaihe 4), tai kunnes opintojen keskeytyssäännöt täyttyvät. On arvioitu, että jopa 30 kelvollista osallistujaa voidaan seuloa ja ilmoittautua, jolloin saadaan yhteensä 12 arvioitavaa osallistujaa, jotka suorittavat vaiheen 3.

Vaihe 2 sisälsi useita käyntejä: VOR:n antaminen (käynti 3), modifioitu/lyhennetty 8 tunnin PK-analyysi, leukafereesimenettely ja turvallisuusseuranta (käynti 4). Arvioinnin ja turvallisen kliinisen tilan varmistamisen jälkeen jokainen osallistuja saa kerta-annoksen VOR 400 mg. Osallistuja jäi klinikalle tarkkailua ja näytteiden keräämistä varten lyhennettyä PK:ta varten. Neljä tuntia annoksen jälkeen aloitettiin leukafereesi. Odotettiin, että vaiheet 1 ja 2 saataisiin päätökseen vähintään 8 viikon aikana. Kaikkien osallistujien on suoritettava vaihe 2 ennen siirtymistä vaiheeseen 3. Kaikista osallistujista arvioidaan Visit 3 -leukafereesin jälkeen in vivo -vaste 400 mg:n VOR:lle.

Eteneminen vaiheesta 2 (yksittäinen annos) vaiheeseen 3 (pariannokset) perustui kunkin osallistujan RCVL:n nousuun ensimmäisen 400 mg:n VOR-annoksen jälkeen (käynti 3) verrattuna lähtötilanteessa mitattuun (käynti 2). Eteneminen vaiheesta 3 (pariannokset) vaiheeseen 4 (useita annoksia) perustuu kunkin osallistujan RCVL:n nousuun 400 mg:n pariannoksen VOR 2. jälkeen (kokonaisannokset = 3, käynti 6) verrattuna lähtötilanteessa mitattuun arvoon. (Käynti 2).

Protokolla v6.0:n tavoitteena on määrittää optimaalinen aikaväli kahden VOR-annoksen välillä (vaihe 2) ja RCI:n (ja toissijaisesti RCLV:n) vaste toistuviin annoksiin tällä aikavälillä (vaihe 3).

Vaihe 3 aloitetaan vähintään 4 viikkoa vaiheen 2 turvallisuusseurantakäynnin (käynti 4) jälkeen. Jos vierailun 4 ja käynnin 5 välillä kuluu yli 60 päivää, osallistujat toistavat Visit Labs -seulonnan saadakseen oikeuden jatkaa tutkimukseen osallistumista. Vaiheessa 3 annetaan kaksi pariannosta VOR 400 mg. Kahden parillisen annoksen välinen aikaväli voi olla niinkin lyhyt kuin 48 tuntia (2 päivää) ja jopa 96 tuntia (4 päivää) toisistaan. Osallistujien in vivo -vaste arvioitiin kolmannella leukafereesilla toisen 400 mg:n VOR-pariannoksen jälkeen. Kolmelta ensimmäiseltä (3) osallistujalta arvioidaan ensin in vivo -vaste 48 tunnin (2 päivän) välein annettujen parillisten annosten 2. annoksen jälkeen. Seuraavien osallistujien vasteet parillisiin annoksiin arvioidaan 48 tunnin välein, tai väliä voidaan pidentää jopa 96 tuntiin (4 päivään) seuraavien osallistujien kerääntyneiden vasteiden sanelemana.

Jos vähintään 2 kolmesta osallistujasta 48 tunnin välein vastaa (määritelty soluihin liittyvän HIV-RNA:n merkittäväksi koehenkilön sisäiseksi kasvuksi), 3 seuraavaa osallistujaa saavat 48 tunnin välein. Jos 2 näistä kolmesta vastaa (4/6 yhteensä), 3 muuta osallistujaa saavat 48 tunnin väliajoin. Jos 6 ensimmäisen arvioitavan osallistujan joukossa, jotka saavat 48 tunnin väliajoja, on 3 ei-vastaavaa, seuraavat osallistujat saavat 72 tunnin välein. Osallistujat, jotka saavat 72 tunnin väliajoja, arvioidaan sitten samalla tavalla kuin 48 tunnin väliajoin saaneet osallistujat joko jatkamaan lisäosallistujia 72 tunnin välein tai nostamaan 96 tunnin välein. Vaihe 3 ilmoittautuu, kunnes saadaan yhteensä 12 arvioitavissa olevaa potilasta, joilla on mitattavissa oleva soluun liittyvä HIV-RNA:n kasvu, ja nämä osallistujat ovat edenneet vaiheeseen 4.

Alustavat tulokset protokollaversiosta 5.0 (jakso 1) ovat yhdenmukaisia ​​sen hypoteesin kanssa, että HDAC-estäjän altistumisen monimutkaiset soluvaikutukset vaativat yli 24 tuntia ratkaistakseen. Havaitsimme antagonistisen vaikutuksen, jossa VOR-annos heikentää seuraavan annoksen vaikutusta, kun kaksi annosta annetaan 24 tunnin sisällä toisistaan. Vaiheen 3 tarkoituksena on määrittää optimaalinen annosväli, jonka aikana vaste Vorinostatille säilyy. Vaihe 3 tutkii annosteluvälejä; alkaen 48 tunnin väliltä ja siirtymällä pitempiin annosten väliin riippuen havaitusta vaikutuksesta. Lopullisena tavoitteena on määrittää lyhin väli, joka tuottaa VOR:n optimaalisen vaikutuksen.

Jos osallistuja ei reagoi ensimmäisen vaiheen 3 annosteluvälin aikana, hän voi olla oikeutettu toistamaan vaiheen 3. He voivat palata vaiheeseen 3 tai toistaa sen vain kerran. He palaavat vain vaiheeseen 3 testatakseen pidemmän annosteluvälin. Jälleen, jos vaiheen 3 viimeisen turvallisuuskäynnin (käynti 7) ja vaiheeseen 3 palaamisen välillä kuluu > 60 päivää, he suorittavat uudelleentarkastuksen (vain käynti 1) saadakseen kelpoisuuden jatkaa tutkimuksessa.

Vaihe 4: Vähintään 6 viikon jakson jälkeen data-analyysin mahdollistamiseksi osallistujat, jotka osoittavat in vivo vasteen 2. VOR-pariannokselle, jatkavat vaiheeseen 4 ja saavat 10 annosta VOR 400 mg samaan aikaan. aikaväli, jolla soluihin liittyvä HIV-RNA-induktio havaittiin vaiheessa 3. Jos 7. ja 8. käynnin välillä kuluu yli 60 päivää, osallistujat toistavat seulontakäynnin laboratoriot voidakseen jatkaa tutkimukseen osallistumista. Kun 10 annosta on saatu päätökseen, osallistujilta arvioidaan sitten neljännen ja viimeisen leukafereesin avulla in vivo -vaste VOR:n sarjaannostuksella.

Vaiheen 4 odotetaan tapahtuvan vähintään 4 viikon aikana; Tämä voi kuitenkin vaihdella osallistujien kesken vaiheen 3 annosteluvälivaiheen mukaan. Kertyneet veritilavuudet ja leukafereesitoimenpiteiden välinen aika määräävät kunkin vaiheen välisen ajan. Tämän protokollan (versio 6.0) suorittaneet osallistujat, jotka vastaavat aluksi vaiheessa 3, saavat yhteensä 5200 mg Vorinostattia. Tutkimuksen suorittava osallistuja, joka toistaa vaiheen 3, saa yhteensä 6000 mg Vorinostattia. Viitteeksi edellisen version (5.0) suorittaneet osallistujat saivat yhteensä 10 000 mg Vorinostatia ilman selviä todisteita mistään pysyvästä lääkkeeseen liittyvästä toksisuudesta.

Muutos HIV-1-infektion esiintymistiheydessä miljoonaa lepäävää CD4+-solua kohden mitataan toistuvan lyhyen aikavälin VOR-annostelun jälkeen vaiheessa 4. Neljättä leukafereesia (käynti 12) verrataan käynnillä 2 tehtyyn perusleukafereesiin. VOR 400 mg -annostus vaiheessa 4 keskeytetään toksisuuden tai intoleranssin vuoksi, sitten leukafereesi suoritetaan mahdollisimman pian VOR-keskeytyksen jälkeen. Tämä on perusteltua, koska lepäävien solujen infektio voi loppua; uuden leposoluinfektion esiintyminen on epätodennäköistä ART:n läsnäollessa. Testiannostusta tässä vaiheessa jatketaan, kunnes tutkimuksen lopettaminen (vasteen puuttuminen viidessä) tai myrkyllisyyssäännöt täyttyvät.