Het effect van Vorinostat op HIV-RNA-expressie in de rustende CD4+ T-cellen van HIV+-patiënten op stabiele ART

Dit is een Fase I-II single-center studie bij deelnemers (ppts) met HIV-1-infectie die stabiele ART krijgen, met plasma HIV RNA < 50 kopieën/ml. Baseline ART zal tijdens het onderzoek worden gehandhaafd. Deelnemers worden gescreend voor deelname aan de studie en ondergaan vervolgens een initiële leukaferese-evaluatie bij aanvang van de studie om rustende CD4+ T-cellen te verkrijgen voor kwantificering van rustende CD4+ T-celinfectie (RCI) en rustende CD4+ T-cel-geassocieerde HIV RNA (RCVL) bij een basislijn evaluatie. Alle 1e keer leukaferese-deelnemers, en anderen zoals gevraagd op basis van eerdere bepalingen van de latente pool, zullen HIV-1 DNA-PCR ondergaan. Alle deelnemers die aan het onderzoek deelnemen, krijgen VOR tijdens toegewezen studiebezoeken en ondergaan herhaalde leukaferese om de effecten van blootstelling aan VOR te meten.

Periode één - Vorinostat met enkelvoudige en meervoudige dosis (protocolversies (v) 3.0 en 5.0)

Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming, het voltooien van de screening en het voldoen aan alle geschiktheidsvereisten, worden de deelnemers ingeschreven en ondergaan ze een baseline leukaferese (Bezoek 2). Deelnemers die al dan niet een respons vertonen [kwantificering van rustende CD4+ T-celinfectie (RCI) en rustende CD4+ T-cel-geassocieerd HIV RNA (RCVL)] op een ex vivo blootstelling aan VOR zullen worden beoordeeld op een in vivo respons op een enkele dosis van VOR 400 mg. Bovendien voltooien deelnemers een aangepaste 24-uurs farmacokinetiek (PK) analyse. Ze worden allemaal gecontroleerd op bijwerkingen (AE's), vooral die welke dosisbeperkend zijn. Veiligheidsmonitoring omvatte klinische laboratoria, fysieke onderzoeken en beoordeling van medicijnen en het begin van nieuwe tekenen en symptomen bij alle studiebezoeken.

Deelnemers die in vivo een significante toename laten zien van het rustende CD4+ T-cel-geassocieerde HIV RNA (RCVL) na de enkelvoudige dosis VOR (protocol v3.0 en v5.0) komen in aanmerking om door te gaan naar stap 2. In stap 2 (protocol v5 .0), krijgen deelnemers meerdere doses VOR toegediend. Elke deelnemer krijgt in totaal 22 doses VOR via 2 cycli van elk 11 doses. Elke cyclus duurt 4 weken. VOR 400 mg wordt toegediend op maandag, dinsdag en woensdag, gevolgd door 4 dagen geen geneesmiddel gedurende de eerste 3 weken. In de 4e week van de cyclus wordt VOR toegediend op maandag en dinsdag, gevolgd door een leukaferese ongeveer 4 uur na de 11e dosis (geschatte piekconcentratie). Deelnemers zullen gedurende de 4 weken worden gecontroleerd op veiligheid, waaronder de documentatie van bijwerkingen, met name dosisbeperkende bijwerkingen, en andere bijwerkingen die verband houden met studieprocedures en gebeurtenissen. Na een rustperiode (ongeveer 5 - 8 weken) herhalen de deelnemers de cyclus van 4 weken. Elke cyclus wordt geanalyseerd op significante toename van CD4+ T-cel-geassocieerd HIV-RNA (RCVL) in rust in vergelijking met baseline (ex-vivo) en stap 1 (enkele dosis in-vivo) responsen.

Periode twee - enkele, gepaarde interval- en meervoudige intervaldoses van VOR (protocol v6.0)

Stap 1: Inschrijving voor deze studieperiode was vergelijkbaar met de procedures in Periode 1. Deelnemers stemden in met protocol v6.0, voltooiden de screening en nadat ze aan de geschiktheid hadden voldaan, werden ze ingeschreven voor de studie bij Bezoek 2. De leukaferese, gepland voor Bezoek 2, werd optioneel op basis van voorafgaande vaststelling van basislijnparameters. Het weglaten van deze leukaferese werd bepaald door studie PI, na analyse van laboratoriumgegevens van eerdere leukafereseprocedures. Ongeacht de voltooiing van de leukaferese-procedure bij bezoek 2, werd de studie-inschrijving en verzameling van vereiste onderzoeksassays voltooid bij bezoek 2. De deelnemers werden gescreend en ingeschreven in stap 1 totdat 12 evalueerbare deelnemers met succes de meerdere doses VOR voltooiden (stap 4), of totdat aan de regels voor studieonderbreking is voldaan. Naar schatting kunnen maximaal 30 in aanmerking komende deelnemers worden gescreend en ingeschreven om in totaal 12 evalueerbare deelnemers te bieden die stap 3 voltooien.

Stap 2 omvatte verschillende bezoeken: toediening van VOR (bezoek 3), gewijzigde/verkorte PK-analyse van 8 uur, leukafereseprocedure en veiligheidsopvolging (bezoek 4). Na beoordeling en vaststelling van de veilige klinische status, krijgt elke deelnemer een enkele dosis VOR 400 mg. De deelnemer bleef in de kliniek voor observatie en het verzamelen van monsters voor de verkorte PK. Vier uur na de dosis werd de leukaferese-procedure gestart. Er werd verwacht dat de voltooiing van stap 1 en 2 over minimaal 8 weken zou plaatsvinden. Alle deelnemers moeten stap 2 voltooien voordat ze naar stap 3 gaan. Alle deelnemers worden na Visit 3 leukaferese beoordeeld op een in vivo respons op de 400 mg VOR.

Voortgang van stap 2 (enkele dosis) naar stap 3 (gepaarde doses) was gebaseerd op de toename van RCVL van elke deelnemer na hun eerste dosis van 400 mg VOR (bezoek 3), vergeleken met die gemeten bij baseline (bezoek 2). Voortgang van stap 3 (gepaarde doses) naar stap 4 (meerdere doses) zal gebaseerd zijn op de toename van RCVL van elke deelnemer na de 2e in een gepaarde dosis VOR 400 mg (totale doses = 3, bezoek 6), vergeleken met die gemeten bij baseline (Bezoek 2).

Het doel van protocol v6.0 is het bepalen van het optimale interval tussen twee doses VOR (stap 2) en de respons van RCI (en secundair RCLV) op herhaalde doses bij dit interval (stap 3).

Stap 3 wordt gestart ten minste 4 weken na voltooiing van het veiligheidsbezoek van stap 2 (bezoek 4). Als er meer dan 60 dagen verstrijken tussen Bezoek 4 en Bezoek 5, zullen de deelnemers de screening van Visit Labs herhalen om in aanmerking te komen voor verdere deelname aan het onderzoek. In stap 3 worden twee gepaarde doses VOR 400 mg toegediend. Het interval tussen de 2 gepaarde doses kan zo kort zijn als 48 uur (2 dagen) en zelfs 96 uur (4 dagen) uit elkaar. Deelnemers werden beoordeeld op in vivo respons via een 3e leukaferese na de tweede van de gepaarde doses van 400 mg VOR. De eerste drie (3) deelnemers worden eerst beoordeeld op een in-vivo-respons na de 2e dosis van de gepaarde doses die met een tussenpoos van 48 uur (2 dagen) worden gegeven. Volgende deelnemers worden beoordeeld op reacties op gepaarde doses met een tussenpoos van 48 uur, of het interval kan worden verlengd tot maximaal 96 uur (4 dagen), afhankelijk van de geaccumuleerde reacties die zijn waargenomen bij volgende deelnemers.

Als ten minste 2 van de 3 deelnemers met intervallen van 48 uur reageren (gedefinieerd als een significante toename binnen de proefpersoon in cel-geassocieerd HIV RNA), dan krijgen 3 volgende deelnemers intervallen van 48 uur. Als 2 van deze 3 reageren (4 van de 6 in totaal), krijgen 3 extra deelnemers intervallen van 48 uur. Als er van de eerste 6 evalueerbare deelnemers die intervallen van 48 uur ontvangen er 3 niet-respondenten zijn, krijgen de volgende deelnemers intervallen van 72 uur. Deelnemers die intervallen van 72 uur krijgen, worden vervolgens op dezelfde manier beoordeeld als deelnemers die intervallen van 48 uur krijgen, om ofwel extra deelnemers met tussenpozen van 72 uur voort te zetten of te verhogen tot intervallen van 96 uur. Stap 3 zal worden ingeschreven totdat er in totaal 12 evalueerbare proefpersonen met een meetbare toename in cel-geassocieerd HIV-RNA zijn verkregen, en deze deelnemers zijn doorgegaan naar stap 4.

Onze voorlopige resultaten van protocolversie 5.0 (periode 1) komen overeen met de hypothese dat de complexe cellulaire effecten van blootstelling aan HDAC-remmers meer dan 24 uur nodig hebben om op te lossen. We hebben waargenomen wat een antagonistisch effect lijkt te zijn waarbij een VOR-dosis het effect van de volgende dosis afzwakt wanneer twee doses binnen 24 uur na elkaar worden gegeven. Het doel van stap 3 is om het optimale doseringsinterval vast te stellen waarin een respons op Vorinostat aanhoudt. Stap 3 bestudeert doseringsintervallen; beginnend met een interval van 48 uur en overgaand naar langere intervallen tussen doses, afhankelijk van het waargenomen effect met als uiteindelijk doel het bepalen van het kortste interval dat een optimaal effect van VOR oplevert.

Als een deelnemer niet reageert in het eerste doseringsinterval van stap 3, kan hij of zij in aanmerking komen om stap 3 te herhalen. Ze kunnen stap 3 slechts één keer opnieuw invoeren of herhalen. Ze gaan alleen opnieuw naar stap 3 om een ​​langer doseringsinterval te testen. Nogmaals, als er meer dan 60 dagen verstrijken tussen het laatste veiligheidsbezoek van stap 3 (bezoek 7) en hun terugkeer naar stap 3, zullen ze opnieuw worden gescreend (alleen bezoek 1) om in aanmerking te komen voor voortzetting van het onderzoek.

Stap 4: Na een periode van ten minste 6 weken, om data-analyse mogelijk te maken, gaan deelnemers die een in vivo respons vertonen op de 2e van de gepaarde dosis VOR door naar stap 4 en ontvangen 10 doses VOR 400 mg toegediend op dezelfde interval waarmee cel-geassocieerde HIV-RNA-inductie werd waargenomen in stap 3. Als er meer dan 60 dagen verstrijken tussen bezoek 7 en bezoek 8, zullen de deelnemers het screeningsbezoek aan de laboratoria herhalen om in aanmerking te komen voor verdere deelname aan het onderzoek. Na voltooiing van 10 doses worden de deelnemers beoordeeld via een 4e en laatste leukaferese voor in vivo respons op de seriële dosering van VOR.

Stap 4 zal naar verwachting over minimaal 4 weken plaatsvinden; dit kan echter variëren tussen deelnemers op basis van hun stap 3 doseringsintervalstadium. Geaccumuleerde bloedvolumes en de timing tussen leukafereseprocedures bepalen de tijdsduur tussen elke stap. Deelnemers die dit protocol (versie 6.0) voltooien en in eerste instantie reageren in stap 3, krijgen in totaal 5200 mg Vorinostat. De deelnemer die het onderzoek voltooit en stap 3 herhaalt, krijgt in totaal 6000 mg Vorinostat. Ter referentie: deelnemers die de vorige versie (5.0) voltooiden, ontvingen tot nu toe in totaal 10.000 mg Vorinostat zonder duidelijk bewijs van enige duurzame geneesmiddelgerelateerde toxiciteit.

De verandering in de frequentie van hiv-1-infectie per miljoen rustende CD4+-cellen zal worden gemeten na herhaalde korte intervaldosering met VOR in stap 4. De 4e leukaferese (bezoek 12) zal worden vergeleken met de baseline leukaferese uitgevoerd bij bezoek 2. Als de VOR 400 mg-dosering in stap 4 wordt onderbroken vanwege toxiciteit of intolerantie, dan wordt de leukaferese zo snel mogelijk na de VOR-onderbreking uitgevoerd. Dit is gerechtvaardigd alsof er een uitputting van rustende celinfectie kan optreden; het is onwaarschijnlijk dat een nieuwe rustcelinfectie optreedt in de aanwezigheid van ART. De testdosering in deze stap gaat door totdat het onderzoek wordt stopgezet (geen respons op vijf) of totdat aan de toxiciteitsregels wordt voldaan.