Effekten av Vorinostat på HIV RNA-ekspresjon i hvilende CD4+ T-celler av HIV+ Pts på stabil ART

Dette er en fase I-II enkeltsenterstudie med deltakere (ppts) med HIV-1-infeksjon som mottar stabil ART, med plasma HIV RNA < 50 kopier/ml. Baseline ART vil opprettholdes gjennom hele studien. Deltakerne vil bli screenet for studiestart, og deretter gjennomgå en innledende leukaferese-evaluering ved studiestart for å oppnå hvilende CD4+ T-celler for kvantifisering av hvilende CD4+ T-celleinfeksjon (RCI) og hvilende CD4+ T-celle-assosiert HIV RNA (RCVL) ved en baseline evaluering. Alle 1. gangs leukaferesedeltakere, og andre som forespurt basert på tidligere bestemmelse av latent pool, vil få HIV-1 DNA PCR utført. Alle deltakere som deltar i studien vil motta VOR ved tildelte studiebesøk, og gjennomgå gjentatt leukaferese for å måle effekten av VOR-eksponering.

Periode én – enkelt- og flerdose-vorinostat (protokollversjoner (v) 3.0 og 5.0)

Etter å ha signert det informerte samtykket, fullført screening og oppfyllelse av alle kvalifikasjonskrav, blir deltakerne registrert og gjennomgår en baseline leukaferese (besøk 2). Deltakere som viser eller ikke viser en respons [kvantifisering av hvilende CD4+ T-celleinfeksjon (RCI) og hvilende CD4+ T-celleassosiert HIV RNA (RCVL)] på en ex vivo eksponering for VOR vil bli evaluert for en in vivo respons på en enkeltdose av VOR 400 mg. I tillegg fullfører deltakerne en modifisert 24-timers farmakokinetikkanalyse (PK). Alle overvåkes for bivirkninger (AE), spesielt de som er dosebegrensende. Sikkerhetsovervåking inkluderte kliniske laboratorier, fysiske undersøkelser og vurdering av medisiner og utbruddet av nye tegn og symptomer ved alle studiebesøk.

Deltakere som viser in vivo en signifikant økning i hvilende CD4+ T-celle-assosiert HIV RNA (RCVL) etter enkeltdosen av VOR (protokoll v3.0 og v5.0) er kvalifisert til å gå videre til trinn 2. I trinn 2 (protokoll v5 .0), får deltakerne flere doser VOR. Hver deltaker mottar 22 totale doser VOR via 2 sykluser med 11 doser hver. Hver syklus er 4 uker lang. VOR 400 mg administreres mandag, tirsdag og onsdag etterfulgt av 4 dager uten medikament i løpet av de 1. 3 ukene. Den 4. uken av syklusen vil ha VOR administrert på mandag og tirsdag, etterfulgt av en leukaferese ca. 4 timer etter den 11. dosen (estimert maksimalt legemiddelnivå). Deltakerne vil bli overvåket i løpet av de 4 ukene for sikkerhet, som inkluderer dokumentasjon av AE, spesielt dosebegrensende AE, og andre AE forbundet med studieprosedyrer og hendelser. Etter en hvileperiode (ca. 5 - 8 uker) gjentar deltakerne 4 ukers syklus. Hver syklus analyseres for signifikant økning i hvilende CD4+ T-celle-assosiert HIV RNA (RCVL) sammenlignet med baseline (ex-vivo) og trinn 1 (enkeltdose in-vivo) responser.

Periode to – enkelt-, parede intervall- og multiple intervalldoser av VOR (protokoll v6.0)

Trinn 1: Påmelding til denne studieperioden var lik prosedyrene i periode 1. Deltakerne ble samtykket til protokoll v6.0, fullførte screening og, etter å ha møtt kvalifisering, registrert på studien ved besøk 2. Leukaferesen, planlagt for besøk 2, var valgfritt basert på tidligere konstatering av grunnlinjeparametere. Utelatelse av denne leukaferesen ble bestemt av studie PI, etter analyse av laboratoriedata fra tidligere leukafereseprosedyrer. Uavhengig av fullføringen av leukafereseprosedyren ved besøk 2, ble studieregistrering og innsamling av nødvendige forskningsanalyser fullført ved besøk 2. Deltakerne ble screenet og registrert i trinn 1 inntil 12 evaluerbare deltakere fullførte de multiple dosene av VOR (trinn 4), eller inntil studiestoppreglene er oppfylt. Det anslås at opptil 30 kvalifiserte deltakere kan screenes og registreres for å gi totalt 12 evaluerbare deltakere som fullfører trinn 3.

Trinn 2 inkluderte flere besøk: administrering av VOR (besøk 3), modifisert/forkortet 8 timers PK-analyse, leukafereseprosedyre og sikkerhetsoppfølging (besøk 4). Etter vurdering og bekreftelse av sikker å fortsette klinisk status, får hver deltaker en enkelt dose på VOR 400 mg. Deltakeren ble igjen på klinikken for observasjon og innsamling av prøver for den forkortede PK. Fire timer etter dosen ble leukaferese-prosedyren startet. Det ble forventet at fullføringen av trinn 1 og 2 ville skje over minimum 8 uker. Alle deltakere må fullføre trinn 2 før de går til trinn 3. Alle deltakere vurderes etter besøk 3 leukaferese for en in vivo-respons på 400 mg VOR.

Progresjon fra trinn 2 (enkeltdose) til trinn 3 (parrede doser) var basert på hver deltakers økning i RCVL etter deres første dose på 400 mg VOR (besøk 3), sammenlignet med det som ble målt ved baseline (besøk 2). Progresjon fra trinn 3 (parrede doser) til trinn 4 (flere doser) vil være basert på hver deltakers økning i RCVL etter den andre i en paret dose VOR 400 mg (totale doser = 3, besøk 6), sammenlignet med det målt ved baseline (Besøk 2).

Målet med protokoll v6.0 er å bestemme det optimale intervallet mellom to doser VOR (trinn 2), og responsen til RCI (og sekundært RCLV) på gjentatte doser ved dette intervallet (trinn 3).

Trinn 3 vil bli initiert minst 4 uker etter fullføringen av trinn 2 sikkerhetsoppfølgingsbesøk (besøk 4). Hvis det går mer enn 60 dager mellom besøk 4 og besøk 5, vil deltakerne gjenta screening av besøkslaboratorier for å kvalifisere for fortsatt studiedeltakelse. I trinn 3 vil to parede doser med VOR 400 mg bli administrert. Intervallet mellom de 2 parede dosene kan være så kort som 48 timer (2 dager), og så mye som 96 timer (4 dager) fra hverandre. Deltakerne ble vurdert for in vivo-respons via en tredje leukaferese etter den andre av de sammenkoblede dosene på 400 mg VOR. De første tre (3) deltakerne vil først bli vurdert for en in vivo-respons etter den andre dosen av de parede dosene gitt med 48 timer (2 dager) fra hverandre. Påfølgende deltakere vil bli vurdert for respons på parede doser atskilt med 48 timer, eller intervallet kan forlenges til så mye 96 timer (4 dager), som diktert av de akkumulerte responsene observert hos påfølgende deltakere.

Hvis minst 2 av de 3 deltakerne med 48-timers intervaller svarer (definert som en signifikant økning i celleassosiert HIV-RNA innen individet), vil 3 påfølgende deltakere motta 48-timersintervaller. Hvis 2 av disse 3 svarer (4 av 6 totalt), vil 3 ekstra deltakere motta 48-timers intervaller. Hvis blant de første 6 evaluerbare deltakerne som mottar 48-timers intervaller er det 3 non-responders, vil påfølgende deltakere motta 72-timers intervaller. Deltakere som mottar 72-timers intervaller vil da bli vurdert på samme måte som de som mottar 48-timers intervaller, for enten å fortsette ytterligere deltakere med 72-timers intervaller eller øke til 96-timers intervaller. Trinn 3 vil melde seg inn til totalt 12 evaluerbare forsøkspersoner med en målbar økning i celleassosiert HIV-RNA er oppnådd, og disse deltakerne har gått videre til trinn 4.

Våre foreløpige resultater fra protokollversjon 5.0 (periode 1) stemmer overens med hypotesen om at de komplekse cellulære effektene av HDAC-hemmereksponering krever mer enn 24 timer for å løse seg. Vi observerte det som ser ut til å være en antagonistisk effekt der en VOR-dose sløver effekten av neste dose når to doser gis innen 24 timer etter hverandre. Hensikten med trinn 3 er å etablere det optimale doseringsintervallet der en respons på Vorinostat opprettholdes. Trinn 3 vil studere doseringsintervaller; starter med et 48-timers intervall og går over til lengre intervaller mellom doser avhengig av effekten observert med det endelige målet å bestemme det korteste intervallet som gir en optimal effekt av VOR.

Hvis en deltaker ikke svarer i det første trinn 3-doseringsintervallet, kan de være kvalifisert til å gjenta trinn 3. De kan gå inn på nytt eller gjenta trinn 3 bare én gang. De vil bare gå inn i trinn 3 igjen for å teste et lengre doseringsintervall. Igjen, hvis det går mer enn 60 dager mellom det siste sikkerhetsbesøket i trinn 3 (besøk 7) og de går inn på nytt i trinn 3, vil de screene på nytt (kun besøk 1) for å kvalifisere seg til å fortsette i studien.

Trinn 4: Etter en periode på minst 6 uker, for å tillate dataanalyse, vil deltakere som viser en in vivo-respons på den andre av den parede dosen av VOR fortsette til trinn 4 og motta 10 doser med VOR 400 mg administrert samtidig intervall hvor celleassosiert HIV-RNA-induksjon ble observert i trinn 3. Hvis det går mer enn 60 dager mellom besøk 7 og besøk 8, vil deltakerne gjenta screeningbesøkslaboratoriene for å kvalifisere for fortsatt deltakelse i studien. Ved fullføring av 10 doser vil deltakerne deretter bli vurdert via en fjerde og siste leukaferese for in vivo respons på seriedosering av VOR.

Det er forventet at trinn 4 vil skje over minimum 4 uker; Dette kan imidlertid variere mellom deltakerne basert på trinn 3-doseringsintervallstadiet. Akkumulerte blodvolumer og tidspunktet mellom leukafereseprosedyrer vil avgjøre hvor lang tid det tar mellom hvert trinn. Deltakere som fullfører denne protokollen (versjon 6.0), som svarer innledningsvis i trinn 3, vil motta totalt 5200 mg Vorinostat. Deltaker som fullfører studien, som gjentar trinn 3, vil motta totalt 6000 mg Vorinostat. Til referanse, deltakere som fullførte den forrige versjonen (5.0) mottok totalt 10 000 mg Vorinostat uten klare bevis for noen varig legemiddelassosiert toksisitet så langt.

Endringen i frekvensen av HIV-1-infeksjon per million hvilende CD4+-celler vil bli målt etter gjentatt kortintervalldosering med VOR i trinn 4. Den 4. leukaferesen (besøk 12) vil bli sammenlignet med baseline-leukaferesen gjort ved besøk 2. Hvis VOR 400 mg-doseringen i trinn 4 avbrytes på grunn av toksisitet eller intoleranse, deretter vil leukaferesen utføres så snart som mulig etter VOR-avbruddet. Dette begrunnes som om en uttømming av hvilecelleinfeksjon kan oppstå; ny hvilecelleinfeksjon vil neppe forekomme i nærvær av ART. Testdosering i dette trinnet vil fortsette til studiens stopp (manglende respons hos fem) eller toksisitetsregler er oppfylt.