El efecto del vorinostat en la expresión del ARN del VIH en las células T CD4+ en reposo de pacientes VIH+ en TAR estable

Este es un estudio de Fase I-II de un solo centro en participantes (ppts) con infección por VIH-1 que reciben TAR estable, con ARN de VIH en plasma < 50 copias/mL. El TAR de referencia se mantendrá durante todo el estudio. Los participantes serán evaluados para ingresar al estudio y luego se someterán a una evaluación inicial de leucaféresis al ingresar al estudio para obtener células T CD4+ en reposo para cuantificar la infección de células T CD4+ en reposo (RCI) y el ARN del VIH asociado a células T CD4+ en reposo (RCVL) en una línea de base evaluación. A todos los participantes de leucoaféresis por primera vez, y otros que se soliciten en función de las determinaciones previas de grupos latentes, se les realizará una PCR de ADN del VIH-1. Todos los participantes que ingresen al estudio recibirán VOR en las visitas de estudio asignadas y se someterán a leucoféresis repetidas para medir los efectos de la exposición a VOR.

Período uno - Vorinostat de dosis única y múltiple (versiones de protocolo (v) 3.0 y 5.0)

Después de firmar el consentimiento informado, completar la evaluación y cumplir con todos los requisitos de elegibilidad, los participantes se inscriben y se someten a una leucoféresis inicial (Visita 2). Los participantes que muestren o no una respuesta [cuantificación de la infección por células T CD4+ en reposo (RCI) y el ARN del VIH asociado a las células T CD4+ en reposo (RCVL)] a una exposición ex vivo a VOR serán evaluados para una respuesta in vivo a una dosis única de VOR 400 mg. Además, los participantes completan un análisis farmacocinético (FC) modificado de 24 horas. Todos son monitoreados por eventos adversos (AA), especialmente aquellos que limitan la dosis. El control de seguridad incluyó laboratorios clínicos, exámenes físicos y evaluación de medicamentos y la aparición de nuevos signos y síntomas en todas las visitas del estudio.

Los participantes que demuestren in vivo un aumento significativo en el ARN del VIH asociado a las células T CD4+ en reposo (RCVL) después de la dosis única de VOR (protocolo v3.0 y v5.0) son elegibles para avanzar al Paso 2. En el Paso 2 (protocolo v5 .0), a los participantes se les administran múltiples dosis de VOR. Cada participante recibe 22 dosis totales de VOR a través de 2 ciclos de 11 dosis cada uno. Cada ciclo tiene una duración de 4 semanas. VOR 400 mg se administra los lunes, martes y miércoles seguidos de 4 días sin medicamento durante las primeras 3 semanas. En la cuarta semana del ciclo, se administrará VOR los lunes y martes, seguido de una leucoféresis aproximadamente 4 horas después de la dosis número 11 (nivel máximo estimado del fármaco). Los participantes serán monitoreados durante las 4 semanas por seguridad, lo que incluye la documentación de los EA, especialmente los EA que limitan la dosis, y otros EA asociados con los procedimientos y eventos del estudio. Después de un período de descanso (aproximadamente de 5 a 8 semanas), los participantes repiten el ciclo de 4 semanas. Cada ciclo se analiza en busca de un aumento significativo en el ARN del VIH asociado a las células T CD4+ en reposo (RCVL) en comparación con las respuestas de referencia (ex-vivo) y del paso 1 (dosis única in-vivo).

Período dos: dosis únicas, de intervalos emparejados y de intervalos múltiples de VOR (protocolo v6.0)

Paso 1: La inscripción en este período de estudio fue similar a los procedimientos en el Período 1. Los participantes dieron su consentimiento para el protocolo v6.0, completaron la selección y, después de cumplir con los requisitos, se inscribieron en el estudio en la Visita 2. La leucoaféresis, programada para la Visita 2, se realizó opcional basado en la determinación previa de los parámetros de referencia. La omisión de esta leucoféresis se determinó mediante el estudio PI, después del análisis de los datos de laboratorio de procedimientos de leucoféresis anteriores. Independientemente de la finalización del procedimiento de leucaféresis en la Visita 2, la inscripción en el estudio y la recopilación de los ensayos de investigación requeridos se completaron en la Visita 2. Los participantes fueron evaluados e inscritos en el Paso 1 hasta que 12 participantes evaluables completaron con éxito las dosis múltiples de VOR (Paso 4), o hasta que se cumplan las reglas de interrupción del estudio. Se estima que hasta 30 participantes elegibles pueden ser evaluados e inscritos para proporcionar un total de 12 participantes evaluables que completen el Paso 3.

El paso 2 incluyó varias visitas: administración de VOR (visita 3), análisis farmacocinético de 8 horas modificado/abreviado, procedimiento de leucoaféresis y seguimiento de seguridad (visita 4). Después de la evaluación y determinación del estado clínico seguro para continuar, cada participante recibe una dosis única de VOR 400 mg. El participante permaneció en la clínica para la observación y la recolección de muestras para el PK abreviado. Cuatro horas después de la dosis, se inició el procedimiento de leucoféresis. Se anticipó que la finalización de los Pasos 1 y 2 ocurriría en un mínimo de 8 semanas. Todos los participantes deben completar el Paso 2 antes de pasar al Paso 3. Todos los participantes son evaluados después de la leucaféresis de la Visita 3 para determinar una respuesta in vivo a los 400 mg de VOR.

La progresión del Paso 2 (dosis única) al Paso 3 (dosis pareadas) se basó en el aumento de RCVL de cada participante después de su primera dosis de 400 mg VOR (Visita 3), en comparación con la medida al inicio (Visita 2). La progresión del Paso 3 (dosis emparejadas) al Paso 4 (dosis múltiples) se basará en el aumento de RCVL de cada participante después del segundo en una dosis emparejada VOR de 400 mg (dosis totales = 3, Visita 6), en comparación con lo medido al inicio (Visita 2).

El objetivo del protocolo v6.0 es determinar el intervalo óptimo entre dos dosis de VOR (Paso 2) y la respuesta de RCI (y secundariamente RCLV) a dosis repetidas en este intervalo (Paso 3).

El Paso 3 se iniciará al menos 4 semanas después de completar la visita de seguimiento de seguridad del Paso 2 (Visita 4). Si transcurren más de 60 días entre la Visita 4 y la Visita 5, los participantes repetirán los laboratorios de Visita de detección para calificar para la participación continua en el estudio. En el Paso 3, se administrarán dos dosis pareadas de VOR 400 mg. El intervalo entre las 2 dosis pareadas puede ser tan corto como 48 horas (2 días) y hasta 96 horas (4 días) entre sí. Se evaluó la respuesta in vivo de los participantes mediante una tercera leucaféresis después de la segunda de las dosis pareadas de 400 mg de VOR. Primero se evaluará a los primeros tres (3) participantes para determinar una respuesta in vivo después de la segunda dosis de las dosis pareadas administradas con 48 horas (2 días) de diferencia. Los participantes subsiguientes serán evaluados para las respuestas a dosis pareadas separadas por 48 horas, o el intervalo puede extenderse hasta 96 horas (4 días), según lo dicten las respuestas acumuladas observadas en los participantes subsiguientes.

Si al menos 2 de los 3 participantes con intervalos de 48 horas responden (definido como un aumento significativo dentro del sujeto en el ARN del VIH asociado a células), los 3 participantes posteriores recibirán intervalos de 48 horas. Si 2 de estos 3 responden (4 de 6 en total), entonces 3 participantes adicionales recibirán intervalos de 48 horas. Si entre los primeros 6 participantes evaluables que reciben intervalos de 48 horas hay 3 que no responden, los participantes posteriores recibirán intervalos de 72 horas. Los participantes que reciban intervalos de 72 horas serán evaluados de la misma manera que los que reciban intervalos de 48 horas, ya sea para continuar con participantes adicionales en intervalos de 72 horas o para aumentar a intervalos de 96 horas. El Paso 3 se inscribirá hasta que se obtenga un total de 12 sujetos evaluables con un aumento medible en el ARN del VIH asociado a células, y estos participantes hayan avanzado al Paso 4.

Nuestros resultados preliminares de la versión 5.0 del protocolo (período 1) son consistentes con la hipótesis de que los complejos efectos celulares de la exposición al inhibidor de HDAC requieren más de 24 horas para resolverse. Observamos lo que parece ser un efecto antagónico en el que una dosis de VOR amortigua el efecto de la siguiente dosis cuando se administran dos dosis con una diferencia de 24 horas entre sí. El propósito del Paso 3 es establecer el intervalo de dosificación óptimo en el que se mantiene una respuesta a Vorinostat. El paso 3 estudiará los intervalos de dosificación; comenzando con un intervalo de 48 horas y pasando a intervalos más largos entre dosis dependiendo del efecto observado con el objetivo final de determinar el intervalo más corto que produce un efecto óptimo de VOR.

Si un participante no responde en su intervalo de dosificación inicial del Paso 3, puede ser elegible para repetir el Paso 3. Pueden volver a ingresar o repetir el paso 3 una sola vez. Solo volverán a ingresar al Paso 3 para probar un intervalo de dosificación más largo. Nuevamente, si transcurren > 60 días entre la última visita de seguridad del paso 3 (Visita 7) y su reingreso al Paso 3, se volverá a evaluar (solo la visita 1) para calificar para continuar en el estudio.

Paso 4: Después de un período de al menos 6 semanas, para permitir el análisis de datos, los participantes que demuestren una respuesta in vivo a la segunda de la dosis combinada de VOR procederán al Paso 4 y recibirán 10 dosis de VOR de 400 mg administradas al mismo tiempo. intervalo en el que se observó la inducción del ARN del VIH asociado a las células en el Paso 3. Si transcurren más de 60 días entre la Visita 7 y la Visita 8, los participantes repetirán las visitas de detección a los laboratorios para calificar para continuar participando en el estudio. Al completar las 10 dosis, los participantes serán evaluados a través de una cuarta y última leucaféresis para determinar la respuesta in vivo a la dosificación en serie de VOR.

Se anticipa que el Paso 4 ocurrirá durante un mínimo de 4 semanas; sin embargo, esto puede variar entre los participantes según la etapa del intervalo de dosificación del Paso 3. Los volúmenes de sangre acumulados y el tiempo entre los procedimientos de leucaféresis determinarán el tiempo entre cada paso. Los participantes que completen este protocolo (versión 6.0), que respondan inicialmente en el Paso 3, recibirán un total de 5200 mg de Vorinostat. El participante que complete el estudio, que repita el Paso 3, recibirá un total de 6000 mg de Vorinostat. Como referencia, los participantes que completaron la versión anterior (5.0) recibieron un total de 10 000 mg de Vorinostat sin evidencia clara de toxicidad duradera asociada con el fármaco hasta el momento.

El cambio en la frecuencia de infección por VIH-1 por millón de células CD4+ en reposo se medirá después de la administración repetida de intervalos cortos con VOR en el Paso 4. La 4.ª leucoféresis (Visita 12) se comparará con la leucoféresis inicial realizada en la Visita 2. Si la dosificación de VOR 400 mg en el Paso 4 se interrumpe debido a toxicidad o intolerancia, luego se realizará la leucoféresis tan pronto como sea posible después de la interrupción del VOR. Esto se justifica como si pudiera ocurrir un agotamiento de la infección de células en reposo; es poco probable que ocurra una nueva infección de células en reposo en presencia de ART. La dosificación de prueba en este Paso continuará hasta que se detenga el estudio (falta de respuesta en cinco) o se cumplan las reglas de toxicidad.