Die Wirkung von Vorinostat auf die HIV-RNA-Expression in den ruhenden CD4+-T-Zellen von HIV+-Pts auf stabiler ART

Dies ist eine monozentrische Phase-I-II-Studie mit Teilnehmern (ppts) mit einer HIV-1-Infektion, die eine stabile ART mit Plasma-HIV-RNA < 50 Kopien/ml erhalten. Die Baseline-ART wird während der gesamten Studie beibehalten. Die Teilnehmer werden für den Studieneintritt gescreent und dann bei Studieneintritt einer anfänglichen Leukapherese-Bewertung unterzogen, um ruhende CD4+-T-Zellen zur Quantifizierung der ruhenden CD4+-T-Zellinfektion (RCI) und der ruhenden CD4+-T-Zell-assoziierten HIV-RNA (RCVL) zu einem Ausgangswert zu erhalten Auswertung. Bei allen Teilnehmern, die zum ersten Mal an einer Leukapherese teilnehmen, und anderen, die auf der Grundlage früherer Latent-Pool-Bestimmungen angefordert werden, wird eine HIV-1-DNA-PCR durchgeführt. Alle Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen, erhalten bei zugewiesenen Studienbesuchen einen VOR und werden einer wiederholten Leukapherese unterzogen, um die Auswirkungen der VOR-Exposition zu messen.

Phase eins – Einzel- und Mehrfachdosis Vorinostat (Protokollversionen (v) 3.0 und 5.0)

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung, Abschluss des Screenings und Erfüllung aller Zulassungsvoraussetzungen werden die Teilnehmer eingeschrieben und einer Baseline-Leukapherese (Besuch 2) unterzogen. Teilnehmer, die eine Reaktion [Quantifizierung der ruhenden CD4+-T-Zellinfektion (RCI) und ruhender CD4+-T-Zell-assoziierter HIV-RNA (RCVL)] auf eine Ex-vivo-Exposition gegenüber VOR zeigen oder nicht zeigen, werden auf eine In-vivo-Reaktion auf eine Einzeldosis untersucht von VOR 400 mg. Zusätzlich absolvieren die Teilnehmer eine modifizierte 24-Stunden-Analyse der Pharmakokinetik (PK). Alle werden auf unerwünschte Ereignisse (AEs) überwacht, insbesondere solche, die dosisbegrenzend sind. Die Sicherheitsüberwachung umfasste klinische Labors, körperliche Untersuchungen und die Bewertung von Medikamenten sowie das Auftreten neuer Anzeichen und Symptome bei allen Studienbesuchen.

Teilnehmer, die in vivo einen signifikanten Anstieg der ruhenden CD4+-T-Zell-assoziierten HIV-RNA (RCVL) nach der Einzeldosis VOR (Protokoll v3.0 und v5.0) zeigen, sind berechtigt, in Schritt 2 fortzuschreiten. In Schritt 2 (Protokoll v5 .0) werden den Teilnehmern mehrere Dosen VOR verabreicht. Jeder Teilnehmer erhält 22 Gesamtdosen VOR über 2 Zyklen mit jeweils 11 Dosen. Jeder Zyklus dauert 4 Wochen. VOR 400 mg werden montags, dienstags und mittwochs verabreicht, gefolgt von 4 Tagen ohne Medikament in den ersten 3 Wochen. In der 4. Woche des Zyklus wird am Montag und Dienstag ein VOR verabreicht, gefolgt von einer Leukapherese etwa 4 Stunden nach der 11. Dosis (geschätzter Wirkstoffspiegel). Die Teilnehmer werden während der 4 Wochen auf Sicherheit überwacht, was die Dokumentation von UEs, insbesondere von dosislimitierenden UEs, und anderen UEs im Zusammenhang mit Studienverfahren und -ereignissen umfasst. Nach einer Ruhephase (ca. 5 - 8 Wochen) wiederholen die Teilnehmer den 4-Wochen-Zyklus. Jeder Zyklus wird auf einen signifikanten Anstieg der ruhenden CD4+-T-Zell-assoziierten HIV-RNA (RCVL) im Vergleich zum Ausgangswert (ex-vivo) und Schritt 1 (Einzeldosis in vivo) analysiert.

Periode Zwei – Einzel-, Paarintervall- und Mehrfachintervalldosen von VOR (Protokoll v6.0)

Schritt 1: Die Aufnahme in diesen Studienzeitraum war ähnlich wie die Verfahren in Zeitraum 1. Die Teilnehmer wurden dem Protokoll v6.0 zugestimmt, das Screening abgeschlossen und nach Erfüllung der Eignung für die Studie bei Besuch 2 eingeschrieben. Die für Besuch 2 geplante Leukapherese war optional nach vorheriger Erhebung von Baseline-Parametern. Das Weglassen dieser Leukapherese wurde durch Studie PI nach Analyse von Labordaten aus früheren Leukaphereseverfahren bestimmt. Ungeachtet des Abschlusses des Leukapherese-Verfahrens bei Besuch 2 wurde die Aufnahme in die Studie und die Sammlung der erforderlichen Forschungstests bei Besuch 2 abgeschlossen. Die Teilnehmer wurden gescreent und in Schritt 1 aufgenommen, bis 12 auswertbare Teilnehmer die Mehrfachdosen von VOR (Schritt 4) erfolgreich abgeschlossen hatten. oder bis die Studienunterbrechungsregelung erfüllt ist. Es wird geschätzt, dass bis zu 30 berechtigte Teilnehmer überprüft und eingeschrieben werden können, um insgesamt 12 auswertbare Teilnehmer zu erhalten, die Schritt 3 abschließen.

Schritt 2 umfasste mehrere Besuche: Verabreichung von VOR (Besuch 3), modifizierte/abgekürzte 8-Stunden-PK-Analyse, Leukaphereseverfahren und Sicherheitsnachsorge (Besuch 4). Nach der Beurteilung und Feststellung des sicheren klinischen Status erhält jeder Teilnehmer eine Einzeldosis VOR 400 mg. Der Teilnehmer blieb zur Beobachtung und Probenentnahme für die abgekürzte PK in der Klinik. Vier Stunden nach der Dosis wurde das Leukaphereseverfahren eingeleitet. Es wurde erwartet, dass der Abschluss der Schritte 1 und 2 über mindestens 8 Wochen erfolgen würde. Alle Teilnehmer müssen Schritt 2 abschließen, bevor sie zu Schritt 3 übergehen. Alle Teilnehmer werden nach der Leukapherese von Visit 3 auf eine In-vivo-Reaktion auf die 400 mg VOR untersucht.

Der Fortschritt von Stufe 2 (Einzeldosis) zu Stufe 3 (gepaarte Dosen) basierte auf der Zunahme der RCVL jedes Teilnehmers nach ihrer ersten Dosis von 400 mg VOR (Besuch 3) im Vergleich zu der zu Studienbeginn gemessenen (Besuch 2). Das Fortschreiten von Schritt 3 (gepaarte Dosen) zu Schritt 4 (Mehrfachdosen) basiert auf der Zunahme der RCVL jedes Teilnehmers nach dem 2. in einer gepaarten Dosis VOR 400 mg (Gesamtdosen = 3, Besuch 6) im Vergleich zu der zu Beginn gemessenen (Besuch 2).

Das Ziel von Protokoll v6.0 besteht darin, das optimale Intervall zwischen zwei VOR-Dosen (Schritt 2) und die Reaktion von RCI (und sekundär RCLV) auf wiederholte Dosen in diesem Intervall (Schritt 3) zu bestimmen.

Schritt 3 wird mindestens 4 Wochen nach Abschluss des Sicherheits-Folgebesuchs in Schritt 2 (Besuch 4) eingeleitet. Wenn zwischen Besuch 4 und Besuch 5 mehr als 60 Tage vergehen, wiederholen die Teilnehmer den Screening-Besuch im Labor, um sich für die weitere Teilnahme an der Studie zu qualifizieren. In Schritt 3 werden zwei gepaarte Dosen von 400 mg VOR verabreicht. Das Intervall zwischen den 2 gepaarten Dosen kann so kurz wie 48 Stunden (2 Tage) und bis zu 96 Stunden (4 Tage) voneinander entfernt sein. Die Teilnehmer wurden mittels einer 3. Leukapherese nach der zweiten der gepaarten Dosen von 400 mg VOR auf ihr In-vivo-Ansprechen untersucht. Die ersten drei (3) Teilnehmer werden zunächst nach der 2. Dosis der gepaarten Dosen im Abstand von 48 Stunden (2 Tagen) auf eine In-vivo-Reaktion untersucht. Nachfolgende Teilnehmer werden auf Reaktionen auf gepaarte Dosen im Abstand von 48 Stunden beurteilt, oder das Intervall kann auf bis zu 96 Stunden (4 Tage) verlängert werden, je nach den kumulierten Reaktionen, die bei nachfolgenden Teilnehmern beobachtet wurden.

Wenn mindestens 2 der 3 Teilnehmer mit 48-Stunden-Intervallen ansprechen (definiert als signifikanter innersubjektspezifischer Anstieg der zellassoziierten HIV-RNA), erhalten 3 nachfolgende Teilnehmer 48-Stunden-Intervalle. Wenn 2 dieser 3 antworten (insgesamt 4 von 6), erhalten 3 weitere Teilnehmer 48-Stunden-Intervalle. Wenn es unter den ersten 6 auswertbaren Teilnehmern, die 48-Stunden-Intervalle erhalten, 3 Non-Responder gibt, erhalten nachfolgende Teilnehmer 72-Stunden-Intervalle. Teilnehmer, die 72-Stunden-Intervalle erhalten, werden dann auf die gleiche Weise bewertet wie diejenigen, die 48-Stunden-Intervalle erhalten, um entweder weitere Teilnehmer in 72-Stunden-Intervallen fortzusetzen oder auf 96-Stunden-Intervalle zu erhöhen. Schritt 3 wird eingeschrieben, bis insgesamt 12 auswertbare Probanden mit einem messbaren Anstieg der zellassoziierten HIV-RNA erhalten wurden und diese Teilnehmer zu Schritt 4 fortgeschritten sind.

Unsere vorläufigen Ergebnisse aus Protokollversion 5.0 (Periode 1) stimmen mit der Hypothese überein, dass die komplexen zellulären Wirkungen der HDAC-Inhibitor-Exposition mehr als 24 Stunden benötigen, um sich aufzulösen. Wir beobachteten einen scheinbar antagonistischen Effekt, bei dem eine VOR-Dosis die Wirkung der nächsten Dosis abschwächt, wenn zwei Dosen innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden. Der Zweck von Schritt 3 besteht darin, das optimale Dosierungsintervall festzulegen, in dem ein Ansprechen auf Vorinostat aufrechterhalten wird. Schritt 3 untersucht die Dosierungsintervalle; Beginnend mit einem 48-Stunden-Intervall und Übergang zu längeren Intervallen zwischen den Dosen, abhängig von der beobachteten Wirkung, mit dem ultimativen Ziel, das kürzeste Intervall zu bestimmen, das eine optimale Wirkung von VOR ergibt.

Wenn ein Teilnehmer in seinem anfänglichen Schritt-3-Dosierungsintervall nicht reagiert, kann er berechtigt sein, Schritt 3 zu wiederholen. Sie können Schritt 3 nur einmal erneut eingeben oder wiederholen. Sie werden nur Schritt 3 erneut eingeben, um ein längeres Dosierungsintervall zu testen. Wenn zwischen dem letzten Sicherheitsbesuch von Schritt 3 (Besuch 7) und ihrem Wiedereintritt in Schritt 3 > 60 Tage vergehen, werden sie erneut überprüft (nur Besuch 1), um sich für die Fortsetzung der Studie zu qualifizieren.

Schritt 4: Nach einem Zeitraum von mindestens 6 Wochen, um eine Datenanalyse zu ermöglichen, werden Teilnehmer, die eine In-vivo-Reaktion auf die 2. der gepaarten VOR-Dosis zeigen, mit Schritt 4 fortfahren und 10 Dosen VOR 400 mg gleichzeitig verabreicht erhalten Intervall, in dem in Schritt 3 eine zellassoziierte HIV-RNA-Induktion beobachtet wurde. Wenn zwischen Besuch 7 und Besuch 8 mehr als 60 Tage vergehen, wiederholen die Teilnehmer den Screening-Besuch im Labor, um sich für eine weitere Teilnahme an der Studie zu qualifizieren. Nach Abschluss von 10 Dosen werden die Teilnehmer dann über eine vierte und letzte Leukapherese auf In-vivo-Reaktion auf die serielle Dosierung von VOR untersucht.

Es wird erwartet, dass Schritt 4 über mindestens 4 Wochen stattfindet; dies kann jedoch je nach Stufe 3 des Dosierungsintervalls zwischen den Teilnehmern variieren. Angesammelte Blutvolumina und das Timing zwischen den Leukaphereseverfahren bestimmen die Zeitdauer zwischen den einzelnen Schritten. Teilnehmer, die dieses Protokoll (Version 6.0) abschließen und zunächst in Schritt 3 ansprechen, erhalten insgesamt 5200 mg Vorinostat. Teilnehmer, die die Studie abschließen und Schritt 3 wiederholen, erhalten insgesamt 6000 mg Vorinostat. Als Referenz: Teilnehmer, die die vorherige Version (5.0) abgeschlossen haben, erhielten bisher insgesamt 10.000 mg Vorinostat ohne eindeutige Hinweise auf eine dauerhafte arzneimittelbedingte Toxizität.

Die Änderung der Häufigkeit der HIV-1-Infektion pro Million ruhender CD4 + -Zellen wird nach wiederholter Verabreichung in kurzen Intervallen mit VOR in Schritt 4 gemessen. Die 4. Leukapherese (Besuch 12) wird mit der bei Besuch 2 durchgeführten Basislinien-Leukapherese verglichen die VOR-400-mg-Dosierung in Schritt 4 aufgrund von Toxizität oder Unverträglichkeit unterbrochen wird, dann wird die Leukapherese so schnell wie möglich nach der VOR-Unterbrechung durchgeführt. Dies ist gerechtfertigt, als ob eine Erschöpfung der ruhenden Zellinfektion auftreten könnte; Es ist unwahrscheinlich, dass bei Vorliegen einer ART eine neue ruhende Zellinfektion auftritt. Die Testdosierung in diesem Schritt wird fortgesetzt, bis die Studie beendet wird (fehlendes Ansprechen in fünf Fällen) oder die Toxizitätsregeln erfüllt sind.