L'effetto di Vorinostat sull'espressione dell'RNA dell'HIV nelle cellule T CD4+ a riposo dei pazienti HIV+ su ART stabile

Questo è uno studio monocentrico di fase I-II su partecipanti (ppt) con infezione da HIV-1 che ricevono ART stabile, con HIV RNA plasmatico <50 copie/mL. L'ART basale sarà mantenuta per tutto lo studio. I partecipanti saranno sottoposti a screening per l'ingresso nello studio e quindi sottoposti a una valutazione iniziale della leucaferesi all'ingresso nello studio per ottenere cellule T CD4+ a riposo per la quantificazione dell'infezione da cellule T CD4+ a riposo (RCI) e HIV RNA associato a cellule T CD4+ a riposo (RCVL) al basale valutazione. Tutti i partecipanti alla leucaferesi per la prima volta, e altri come richiesto in base a precedenti determinazioni del pool latente, eseguiranno la PCR del DNA dell'HIV-1. Tutti i partecipanti che accedono allo studio riceveranno VOR alle visite di studio assegnate e saranno sottoposti a leucaferesi ripetuta per misurare gli effetti dell'esposizione a VOR.

Periodo uno - Vorinostat a dose singola e multipla (versioni del protocollo (v) 3.0 e 5.0)

Dopo aver firmato il consenso informato, aver completato lo screening e aver soddisfatto tutti i requisiti di ammissibilità, i partecipanti vengono arruolati e sottoposti a una leucaferesi di base (Visita 2). I partecipanti che mostrano o non mostrano una risposta [quantificazione dell'infezione da cellule T CD4+ a riposo (RCI) e HIV RNA associato a cellule T CD4+ a riposo (RCVL)] a un'esposizione ex vivo a VOR saranno valutati per una risposta in vivo a una singola dose di VOR 400 mg. Inoltre, i partecipanti completano un'analisi farmacocinetica (PK) modificata di 24 ore. Tutti sono monitorati per gli eventi avversi (AE), in particolare quelli che limitano la dose. Il monitoraggio della sicurezza ha incluso laboratori clinici, esami fisici e valutazione dei farmaci e l'insorgenza di nuovi segni e sintomi in tutte le visite dello studio.

I partecipanti che dimostrano in vivo un aumento significativo dell'HIV RNA associato alle cellule T CD4+ a riposo (RCVL) dopo la singola dose di VOR (protocollo v3.0 e v5.0) possono passare alla Fase 2. Nella Fase 2 (protocollo v5 .0), ai partecipanti vengono somministrate dosi multiple di VOR. Ogni partecipante riceve 22 dosi totali di VOR tramite 2 cicli di 11 dosi ciascuno. Ogni ciclo dura 4 settimane. Il VOR 400 mg viene somministrato lunedì, martedì e mercoledì, seguito da 4 giorni di assenza di farmaci durante le prime 3 settimane. La 4a settimana del ciclo avrà il VOR somministrato lunedì e martedì, seguito da una leucaferesi circa 4 ore dopo l'11a dose (livello di picco stimato del farmaco). I partecipanti saranno monitorati durante le 4 settimane per la sicurezza che include la documentazione di eventi avversi, in particolare eventi avversi che limitano la dose e altri eventi avversi associati alle procedure e agli eventi dello studio. Dopo un periodo di riposo (circa 5-8 settimane), i partecipanti ripetono il ciclo di 4 settimane. Ogni ciclo viene analizzato per un aumento significativo dell'HIV RNA (RCVL) associato alle cellule T CD4+ a riposo rispetto alle risposte al basale (ex-vivo) e al passaggio 1 (dose singola in-vivo).

Secondo periodo - Dosi singole, a intervalli accoppiati e a intervalli multipli di VOR (protocollo v6.0)

Fase 1: L'arruolamento in questo periodo di studio è stato simile alle procedure del Periodo 1. I partecipanti hanno acconsentito al protocollo v6.0, hanno completato lo screening e dopo aver soddisfatto l'idoneità, sono stati arruolati nello studio alla Visita 2. La leucaferesi, programmata per la Visita 2, è stata facoltativo in base al previo accertamento dei parametri di riferimento. L'omissione di questa leucaferesi è stata determinata dallo studio PI, dopo l'analisi dei dati di laboratorio da precedenti procedure di leucaferesi. Indipendentemente dal completamento della procedura di leucaferesi alla Visita 2, l'arruolamento dello studio e la raccolta dei test di ricerca richiesti sono stati completati alla Visita 2. I partecipanti sono stati sottoposti a screening e arruolati nella Fase 1 fino a quando 12 partecipanti valutabili hanno completato con successo le dosi multiple di VOR (Fase 4), o fino a quando le regole di interruzione dello studio non vengono soddisfatte. Si stima che fino a 30 partecipanti idonei possano essere selezionati e iscritti per fornire un totale di 12 partecipanti valutabili che completano la Fase 3.

La fase 2 comprendeva diverse visite: somministrazione di VOR (visita 3), analisi farmacocinetica di 8 ore modificata/abbreviata, procedura di leucaferesi e follow-up sulla sicurezza (visita 4). Dopo la valutazione e l'accertamento dello stato clinico sicuro per procedere, ogni partecipante riceve una singola dose di VOR 400 mg. Il partecipante è rimasto in clinica per l'osservazione e la raccolta di campioni per la PK abbreviata. Quattro ore dopo la dose, è stata avviata la procedura di leucaferesi. Si prevedeva che il completamento delle fasi 1 e 2 sarebbe avvenuto in un minimo di 8 settimane. Tutti i partecipanti devono completare la Fase 2 prima di passare alla Fase 3. Tutti i partecipanti vengono valutati dopo la visita 3 leucaferesi per una risposta in vivo ai 400 mg di VOR.

La progressione dalla Fase 2 (dose singola) alla Fase 3 (dosi accoppiate) si è basata sull'aumento di RCVL di ciascun partecipante dopo la prima dose di 400 mg VOR (Visita 3), rispetto a quello misurato al basale (Visita 2). La progressione dalla Fase 3 (dosi accoppiate) alla Fase 4 (dosi multiple) si baserà sull'aumento di RCVL di ciascun partecipante dopo il 2° in una dose accoppiata VOR 400 mg (dosi totali = 3, Visita 6), rispetto a quella misurata al basale (Visita 2).

L'obiettivo del protocollo v6.0 è determinare l'intervallo ottimale tra due dosi di VOR (Fase 2) e la risposta di RCI (e secondariamente RCLV) a dosi ripetute a questo intervallo (Fase 3).

La Fase 3 verrà avviata almeno 4 settimane dopo il completamento della visita di follow-up sulla sicurezza della Fase 2 (Visita 4). Se trascorrono più di 60 giorni tra la Visita 4 e la Visita 5, i partecipanti ripeteranno lo screening Visit lab per qualificarsi per la partecipazione continua allo studio. Nella fase 3 verranno somministrate due dosi accoppiate di VOR 400 mg. L'intervallo tra le 2 dosi accoppiate può essere di appena 48 ore (2 giorni) e fino a 96 ore (4 giorni) di distanza l'una dall'altra. I partecipanti sono stati valutati per la risposta in vivo tramite una terza leucaferesi dopo la seconda delle dosi accoppiate di 400 mg VOR. I primi tre (3) partecipanti verranno prima valutati per una risposta in vivo dopo la seconda dose delle dosi accoppiate somministrate a distanza di 48 ore (2 giorni). I partecipanti successivi saranno valutati per le risposte a dosi accoppiate separate da 48 ore, oppure l'intervallo può essere allungato fino a 96 ore (4 giorni), come dettato dalle risposte accumulate osservate nei partecipanti successivi.

Se almeno 2 dei 3 partecipanti con intervalli di 48 ore rispondono (definito come un aumento significativo all'interno del soggetto dell'HIV RNA associato alle cellule), allora 3 partecipanti successivi riceveranno intervalli di 48 ore. Se 2 di questi 3 rispondono (4 su 6 in totale), altri 3 partecipanti riceveranno intervalli di 48 ore. Se tra i primi 6 partecipanti valutabili che ricevono intervalli di 48 ore ci sono 3 non-responder, i partecipanti successivi riceveranno intervalli di 72 ore. I partecipanti che ricevono intervalli di 72 ore verranno quindi valutati allo stesso modo di quelli che ricevono intervalli di 48 ore, per continuare ulteriori partecipanti a intervalli di 72 ore o per aumentare a intervalli di 96 ore. Il passaggio 3 si iscriverà fino a ottenere un totale di 12 soggetti valutabili con un aumento misurabile dell'HIV RNA associato alle cellule e questi partecipanti sono passati al passaggio 4.

I nostri risultati preliminari dal protocollo versione 5.0 (periodo 1) sono coerenti con l'ipotesi che i complessi effetti cellulari dell'esposizione all'inibitore HDAC richiedano più di 24 ore per risolversi. Abbiamo osservato quello che sembra essere un effetto antagonistico in cui una dose di VOR attenua l'effetto della dose successiva quando due dosi vengono somministrate entro 24 ore l'una dall'altra. Lo scopo della Fase 3 è stabilire l'intervallo di dosaggio ottimale in cui si mantiene una risposta a Vorinostat. Il passaggio 3 studierà gli intervalli di dosaggio; iniziando con un intervallo di 48 ore e passando a intervalli più lunghi tra le dosi a seconda dell'effetto osservato con l'obiettivo finale di determinare l'intervallo più breve che produce un effetto ottimale di VOR.

Se un partecipante non risponde nell'intervallo di dosaggio iniziale della Fase 3, può essere idoneo a ripetere la Fase 3. Possono rientrare o ripetere il passaggio 3 una sola volta. Rientreranno nella Fase 3 solo per testare un intervallo di dosaggio più lungo. Ancora una volta, se trascorrono > 60 giorni tra la visita di sicurezza finale della fase 3 (Visita 7) e il loro rientro alla Fase 3, effettueranno un nuovo screening (solo visita 1) per qualificarsi per continuare nello studio.

Fase 4: Dopo un periodo di almeno 6 settimane, per consentire l'analisi dei dati, i partecipanti che dimostrano una risposta in vivo alla seconda dose accoppiata di VOR procederanno alla Fase 4 e riceveranno 10 dosi di VOR 400 mg somministrate allo stesso intervallo in cui è stata osservata l'induzione dell'HIV-RNA associata alle cellule nella Fase 3. Se trascorrono più di 60 giorni tra la Visita 7 e la Visita 8, i partecipanti ripeteranno i laboratori della visita di screening per qualificarsi per la partecipazione continua allo studio. Al completamento di 10 dosi, i partecipanti verranno quindi valutati tramite una quarta e ultima leucaferesi per la risposta in vivo al dosaggio seriale di VOR.

Si prevede che la Fase 4 avverrà in un minimo di 4 settimane; tuttavia questo può variare tra i partecipanti in base alla fase dell'intervallo di dosaggio della Fase 3. I volumi di sangue accumulati e la tempistica tra le procedure di leucaferesi determineranno il periodo di tempo tra ogni fase. I partecipanti che completano questo protocollo (versione 6.0), che rispondono inizialmente al passaggio 3, riceveranno un totale di 5200 mg di Vorinostat. Il partecipante che completa lo studio, che ripete il passaggio 3, riceverà un totale di 6000 mg di Vorinostat. Per riferimento, i partecipanti che hanno completato la versione precedente (5.0) hanno ricevuto un totale di 10.000 mg di Vorinostat senza finora una chiara evidenza di alcuna tossicità durevole associata al farmaco.

La variazione nella frequenza dell'infezione da HIV-1 per milione di cellule CD4 + a riposo sarà misurata dopo la somministrazione ripetuta a brevi intervalli di VOR nella Fase 4. La 4a leucaferesi (Visita 12) sarà confrontata con la leucaferesi di base eseguita alla Visita 2. Se la somministrazione di VOR 400 mg nella Fase 4 viene interrotta a causa di tossicità o intolleranza, quindi la leucaferesi verrà eseguita il prima possibile dopo l'interruzione del VOR. Ciò è giustificato come se si potesse verificare un esaurimento dell'infezione delle cellule a riposo; è improbabile che si verifichi una nuova infezione da cellule di riposo in presenza di ART. Il dosaggio del test in questa fase continuerà fino all'interruzione dello studio (mancanza di risposta in cinque) o fino al rispetto delle regole di tossicità.