L'effet du vorinostat sur l'expression de l'ARN du VIH dans les lymphocytes T CD4+ au repos des patients séropositifs sous TAR stable

Il s'agit d'une étude monocentrique de phase I-II chez des participants (ppt) infectés par le VIH-1 recevant un TAR stable, avec un ARN VIH plasmatique < 50 copies/mL. Le TAR de base sera maintenu tout au long de l'étude. Les participants seront sélectionnés pour entrer dans l'étude, puis subiront une évaluation initiale de leucaphérèse à l'entrée de l'étude pour obtenir des lymphocytes T CD4+ au repos pour la quantification de l'infection par les lymphocytes T CD4+ au repos (RCI) et de l'ARN du VIH associé aux lymphocytes T CD4+ au repos (RCVL) au départ. évaluation. Tous les participants à la leucaphérèse pour la première fois, et les autres à la demande en fonction des déterminations antérieures du pool latent, subiront une PCR de l'ADN du VIH-1. Tous les participants qui entrent dans l'étude recevront un VOR lors des visites d'étude assignées et subiront une leucaphérèse répétée pour mesurer les effets de l'exposition au VOR.

Période un - Vorinostat à dose unique et à doses multiples (versions de protocole (v) 3.0 et 5.0)

Après avoir signé le consentement éclairé, terminé le dépistage et satisfait à toutes les conditions d'éligibilité, les participants sont inscrits et subissent une leucaphérèse de base (visite 2). Les participants présentant ou non une réponse [quantification de l'infection des lymphocytes T CD4+ au repos (RCI) et de l'ARN du VIH associé aux lymphocytes T CD4+ au repos (RCVL)] à une exposition ex vivo au VOR seront évalués pour une réponse in vivo à une dose unique de VOR 400 mg. De plus, les participants effectuent une analyse pharmacocinétique (PK) modifiée sur 24 heures. Tous sont surveillés pour les événements indésirables (EI), en particulier ceux qui limitent la dose. La surveillance de la sécurité comprenait des laboratoires cliniques, des examens physiques et l'évaluation des médicaments et l'apparition de nouveaux signes et symptômes lors de toutes les visites d'étude.

Les participants démontrant in vivo une augmentation significative de l'ARN du VIH associé aux lymphocytes T CD4+ au repos (RCVL) après la dose unique de VOR (protocoles v3.0 et v5.0) sont éligibles pour passer à l'étape 2. À l'étape 2 (protocole v5 .0), les participants reçoivent plusieurs doses de VOR. Chaque participant reçoit 22 doses totales de VOR via 2 cycles de 11 doses chacun. Chaque cycle dure 4 semaines. VOR 400 mg est administré le lundi, mardi et mercredi suivi de 4 jours sans médicament pendant les 3 1ères semaines. La 4e semaine du cycle, le VOR sera administré le lundi et le mardi, suivi d'une leucaphérèse environ 4 heures après la 11e dose (concentration maximale estimée du médicament). Les participants seront surveillés tout au long des 4 semaines pour la sécurité, ce qui comprend la documentation des EI, en particulier les EI limitant la dose, et d'autres EI associés aux procédures et événements de l'étude. Après une période de repos (environ 5 à 8 semaines), les participants répètent le cycle de 4 semaines. Chaque cycle est analysé pour une augmentation significative de l'ARN du VIH associé aux lymphocytes T CD4+ au repos (RCVL) par rapport aux réponses de base (ex-vivo) et à l'étape 1 (dose unique in-vivo).

Période 2 - Doses uniques, à intervalles appariés et à intervalles multiples de VOR (protocole v6.0)

Étape 1 : L'inscription à cette période d'étude était similaire aux procédures de la période 1. Les participants ont été autorisés à suivre le protocole v6.0, ont terminé le dépistage et, après avoir satisfait à l'éligibilité, se sont inscrits à l'étude lors de la visite 2. La leucaphérèse, prévue pour la visite 2, a été facultatif sur la base d'une vérification préalable des paramètres de base. L'omission de cette leucaphérèse a été déterminée par l'étude PI, après analyse des données de laboratoire des procédures de leucaphérèse précédentes. Indépendamment de l'achèvement de la procédure de leucaphérèse lors de la visite 2, l'inscription à l'étude et la collecte des tests de recherche requis ont été achevées lors de la visite 2. Les participants ont été sélectionnés et inscrits à l'étape 1 jusqu'à ce que 12 participants évaluables aient réussi les doses multiples de VOR (étape 4), ou jusqu'à ce que les règles d'arrêt des études soient respectées. On estime que jusqu'à 30 participants éligibles peuvent être sélectionnés et inscrits pour fournir un total de 12 participants évaluables qui terminent l'étape 3.

L'étape 2 comprenait plusieurs visites : administration du VOR (visite 3), analyse PK modifiée/abrégé de 8 heures, procédure de leucaphérèse et suivi de la sécurité (visite 4). Après évaluation et vérification de l'état clinique de sécurité, chaque participant reçoit une dose unique de VOR 400 mg. Le participant est resté à la clinique pour l'observation et la collecte d'échantillons pour la PK abrégée. Quatre heures après la dose, la procédure de leucaphérèse a été lancée. Il était prévu que l'achèvement des étapes 1 et 2 se déroulerait sur un minimum de 8 semaines. Tous les participants doivent terminer l'étape 2 avant de passer à l'étape 3. Tous les participants sont évalués après la leucaphérèse de la visite 3 pour une réponse in vivo aux 400 mg de VOR.

La progression de l'étape 2 (dose unique) à l'étape 3 (doses appariées) était basée sur l'augmentation de la RCVL de chaque participant après sa première dose de 400 mg de VOR (visite 3), par rapport à celle mesurée au départ (visite 2). La progression de l'étape 3 (doses jumelées) à l'étape 4 (doses multiples) sera basée sur l'augmentation de la RCVL de chaque participant après la 2e dose jumelée VOR 400 mg (doses totales = 3, visite 6), par rapport à celle mesurée au départ (Visite 2).

L'objectif du protocole v6.0 est de déterminer l'intervalle optimal entre deux doses de VOR (étape 2), et la réponse de RCI (et secondairement RCLV) à des doses répétées à cet intervalle (étape 3).

L'étape 3 sera lancée au moins 4 semaines après la fin de la visite de suivi de sécurité de l'étape 2 (visite 4). Si plus de 60 jours s'écoulent entre la visite 4 et la visite 5, les participants répéteront le dépistage Visitez les laboratoires pour se qualifier pour la poursuite de la participation à l'étude. À l'étape 3, deux doses appariées de VOR 400 mg seront administrées. L'intervalle entre les 2 doses appariées peut être aussi court que 48 heures (2 jours) et jusqu'à 96 heures (4 jours) d'intervalle. Les participants ont été évalués pour la réponse in vivo via une 3e leucaphérèse après la deuxième des doses appariées de 400 mg de VOR. Les trois (3) premiers participants seront d'abord évalués pour une réponse in vivo après la 2ème dose des doses appariées administrées à 48 heures (2 jours) d'intervalle. Les participants suivants seront évalués pour les réponses aux doses appariées séparées de 48 heures, ou l'intervalle peut être allongé jusqu'à 96 heures (4 jours), comme dicté par les réponses accumulées observées chez les participants suivants.

Si au moins 2 des 3 participants avec des intervalles de 48 heures répondent (définis comme une augmentation significative intra-sujet de l'ARN du VIH associé aux cellules), alors 3 participants suivants recevront des intervalles de 48 heures. Si 2 de ces 3 répondent (4 sur 6 au total), alors 3 participants supplémentaires recevront des intervalles de 48 heures. Si parmi les 6 premiers participants évaluables recevant des intervalles de 48 heures, il y a 3 non-répondants, les participants suivants recevront des intervalles de 72 heures. Les participants recevant des intervalles de 72 heures seront ensuite évalués de la même manière que ceux recevant des intervalles de 48 heures, soit pour continuer les participants supplémentaires à des intervalles de 72 heures, soit pour augmenter à des intervalles de 96 heures. L'étape 3 s'inscrira jusqu'à ce qu'un total de 12 sujets évaluables avec une augmentation mesurable de l'ARN du VIH associé aux cellules soient obtenus, et ces participants sont passés à l'étape 4.

Nos résultats préliminaires de la version 5.0 du protocole (période 1) sont cohérents avec l'hypothèse selon laquelle les effets cellulaires complexes de l'exposition aux inhibiteurs d'HDAC nécessitent plus de 24 heures pour se résoudre. Nous avons observé ce qui semble être un effet antagoniste lorsqu'une dose VOR atténue l'effet de la dose suivante lorsque deux doses sont administrées à moins de 24 heures d'intervalle. Le but de l'étape 3 est d'établir l'intervalle de dosage optimal dans lequel une réponse au Vorinostat est maintenue. L'étape 3 étudiera les intervalles de dosage ; en commençant par un intervalle de 48 heures et en passant à des intervalles plus longs entre les doses en fonction de l'effet observé dans le but ultime de déterminer l'intervalle le plus court qui donne un effet optimal du VOR.

Si un participant ne répond pas dans son intervalle de dosage initial de l'étape 3, il peut être éligible pour répéter l'étape 3. Ils peuvent entrer à nouveau ou répéter l'étape 3 une seule fois. Ils n'entreront à nouveau dans l'étape 3 que pour tester un intervalle de dosage plus long. Encore une fois, si > 60 jours s'écoulent entre la visite de sécurité finale de l'étape 3 (visite 7) et leur retour à l'étape 3, ils seront re-dépistés (visite 1 uniquement) pour se qualifier pour continuer dans l'étude.

Étape 4 : Après une période d'au moins 6 semaines, pour permettre l'analyse des données, les participants qui démontrent une réponse in vivo à la 2e dose appariée de VOR passeront à l'étape 4 et recevront 10 doses de VOR 400 mg administrées en même temps intervalle auquel l'induction de l'ARN-VIH associé aux cellules a été observée à l'étape 3. Si plus de 60 jours s'écoulent entre la visite 7 et la visite 8, les participants répéteront les laboratoires de visite de dépistage pour se qualifier pour une participation continue à l'étude. À la fin de 10 doses, les participants seront ensuite évalués via une 4ème et dernière leucaphérèse pour la réponse in vivo au dosage en série de VOR.

Il est prévu que l'étape 4 se déroulera sur un minimum de 4 semaines ; cependant, cela peut varier d'un participant à l'autre en fonction de son stade d'intervalle de dosage à l'étape 3. Les volumes sanguins accumulés et le moment entre les procédures de leucaphérèse détermineront la durée entre chaque étape. Les participants complétant ce protocole (version 6.0), qui répondent initialement à l'étape 3 recevront un total de 5200 mg de Vorinostat. Le participant terminant l'étude, qui répète l'étape 3, recevra un total de 6000 mg de Vorinostat. Pour référence, les participants qui ont terminé la version précédente (5.0) ont reçu un total de 10 000 mg de Vorinostat sans preuve claire d'une toxicité durable associée au médicament jusqu'à présent.

La variation de la fréquence d'infection par le VIH-1 par million de cellules CD4+ au repos sera mesurée après administration répétée à intervalles courts de VOR à l'étape 4. La 4e leucaphérèse (visite 12) sera comparée à la leucaphérèse de base effectuée à la visite 2. Si le dosage de VOR 400 mg à l'étape 4 est interrompu en raison d'une toxicité ou d'une intolérance, alors la leucaphérèse sera effectuée dès que possible après l'interruption du VOR. Ceci est justifié comme si un appauvrissement de l'infection des cellules au repos pouvait se produire ; une nouvelle infection des cellules au repos est peu susceptible de se produire en présence de TAR. Le dosage du test dans cette étape se poursuivra jusqu'à ce que l'arrêt de l'étude (absence de réponse dans cinq cas) ou que les règles de toxicité soient respectées.