안정적인 ART에 대한 HIV+ Pts의 휴지기 CD4+ T 세포에서 HIV RNA 발현에 대한 Vorinostat의 효과

이것은 혈장 HIV RNA < 50 copies/mL로 안정적인 ART를 받는 HIV-1 감염 참가자(ppts)에 대한 I-II상 단일 센터 연구입니다. 기준선 ART는 연구 내내 유지됩니다. 참가자는 연구 참여를 위해 선별된 후 연구 참여 시 초기 백혈구 성분채집술 평가를 거쳐 휴식 CD4+ T 세포 감염(RCI) 및 휴식 CD4+ T 세포 관련 HIV RNA(RCVL)의 정량화를 위해 휴식 CD4+ T 세포를 기준선에서 얻습니다. 평가. 모든 1차 백혈구 성분채집술 참가자 및 사전 잠복 풀 결정에 따라 요청된 다른 사람들은 HIV-1 DNA PCR을 수행합니다. 연구에 참여하는 모든 참가자는 지정된 연구 방문 시 VOR을 받고 VOR 노출의 영향을 측정하기 위해 반복 백혈구성분채집술을 받게 됩니다.

기간 1 - 단일 및 다중 용량 Vorinostat(프로토콜 버전 (v) 3.0 및 5.0)

정보에 입각한 동의서에 서명하고 스크리닝을 완료하고 모든 자격 요건을 충족한 후 참가자를 등록하고 기준선 백혈구 성분채집술을 수행합니다(방문 2). VOR에 대한 생체 외 노출에 대한 반응[휴식 CD4+ T 세포 감염(RCI) 및 휴면 CD4+ T 세포 관련 HIV RNA(RCVL)의 정량화]을 나타내거나 나타내지 않는 참가자는 단일 용량에 대한 생체 내 반응에 대해 평가됩니다. VOR 400mg. 또한 참가자는 수정된 24시간 약동학(PK) 분석을 완료합니다. 부작용(AE), 특히 용량을 제한하는 부작용에 대해 모두 모니터링합니다. 안전성 모니터링에는 임상 실험실, 신체 검사 및 약물 평가, 모든 연구 방문 시 새로운 징후 및 증상의 시작이 포함되었습니다.

VOR(프로토콜 v3.0 및 v5.0)을 1회 투여한 후 생체 내에서 휴식 중인 CD4+ T 세포 관련 HIV RNA(RCVL)의 상당한 증가를 입증하는 참가자는 2단계로 진행할 수 있습니다. 2단계(프로토콜 v5 .0) 참가자에게 VOR을 여러 번 투여합니다. 각 참여자는 각각 11회 용량의 2주기를 통해 총 22회 VOR 용량을 받습니다. 각 주기의 길이는 4주입니다. VOR 400mg은 월요일, 화요일, 수요일에 투여한 후 첫 3주 동안 4일간 약물을 투여하지 않습니다. 주기의 4주차에는 월요일과 화요일에 VOR을 실시하고, 11번째 투여 후 약 4시간 후에 백혈구 성분채집술을 실시합니다(추정 최고 약물 수준). 참가자는 AE, 특히 용량 제한 AE 및 연구 절차 및 이벤트와 관련된 기타 AE의 문서화를 포함하는 안전성을 위해 4주 동안 모니터링됩니다. 휴식 기간(약 5~8주) 후 참가자는 4주 주기를 반복합니다. 기준선(생체외) 및 단계 1(단일 투여량 생체내) 반응과 비교하여 휴식 CD4+ T 세포 관련 HIV RNA(RCVL)의 현저한 증가에 대해 각각의 주기를 분석한다.

기간 2 - VOR의 단일, 쌍 간격 및 다중 간격 투여(프로토콜 v6.0)

1단계: 이 연구 기간에 대한 등록은 기간 1의 절차와 유사했습니다. 참가자는 프로토콜 v6.0에 동의하고 스크리닝을 완료했으며 적격성을 충족한 후 방문 2에서 연구에 등록했습니다. 방문 2로 예정된 백혈구 성분채집술은 기준 매개변수의 사전 확인을 기반으로 선택 사항입니다. 이 백혈구 성분채집술의 생략은 이전 백혈구성분채집술 절차의 실험실 데이터를 분석한 후 연구 PI에 의해 결정되었습니다. 방문 2에서 백혈구 성분채집술 절차의 완료와 상관없이, 연구 등록 및 필요한 연구 검정의 수집은 방문 2에서 완료되었습니다. 평가 가능한 12명의 참가자가 VOR(단계 4)의 다중 용량을 성공적으로 완료할 때까지 참가자를 선별하고 단계 1에 등록했습니다. 또는 연구 중단 규칙이 충족될 때까지. 3단계를 완료하는 총 12명의 평가 가능한 참가자를 제공하기 위해 최대 30명의 적격 참가자를 선별하고 등록할 수 있는 것으로 추정됩니다.

2단계는 여러 방문을 포함했습니다: VOR 투여(방문 3), 수정/축약된 8시간 PK 분석, 백혈구성분채집 절차 및 안전성 후속 조치(방문 4). 진행하기에 안전한 임상 상태를 평가 및 확인한 후 각 참가자는 VOR 400mg의 단일 용량을 받습니다. 참가자는 약식 PK에 대한 관찰 및 샘플 수집을 위해 클리닉에 남아 있었습니다. 투여 4시간 후, 백혈구성분채집술 절차가 시작되었다. 1단계와 2단계의 완료는 최소 8주에 걸쳐 발생할 것으로 예상되었습니다. 모든 참가자는 3단계로 이동하기 전에 2단계를 완료해야 합니다. 모든 참가자는 400mg의 VOR에 대한 생체내 반응에 대해 방문 3 백혈구성분채집술 후에 평가된다.

2단계(단일 투여)에서 3단계(쌍 ​​투여)로의 진행은 기준선(방문 2)에서 측정된 것과 비교하여 400mg VOR(방문 3)의 첫 번째 투여 후 각 참가자의 RCVL 증가를 기반으로 했습니다. 3단계(복수 용량)에서 4단계(복수 용량)로의 진행은 기준선에서 측정된 것과 비교하여 VOR 400mg(총 용량 = 3, 방문 6)에서 2차 이후 RCVL의 각 참가자 증가를 기반으로 합니다. (방문 2).

프로토콜 v6.0의 목표는 VOR의 두 투여 사이의 최적 간격(2단계)과 이 간격에서 반복 투여에 대한 RCI(및 이차적으로 RCLV)의 반응을 결정하는 것입니다(3단계).

3단계는 2단계 안전 후속 방문(방문 4) 완료 후 최소 4주 후에 시작됩니다. 방문 4와 방문 5 사이에 60일 이상이 경과하는 경우, 참가자는 지속적인 연구 참여 자격을 얻기 위해 실험실 방문 스크리닝을 반복합니다. 3단계에서는 VOR 400mg을 2회 투여합니다. 2쌍의 용량 사이의 간격은 48시간(2일)만큼 짧을 수 있고 서로 최대 96시간(4일) 떨어져 있을 수 있습니다. 참가자들은 400mg VOR의 두 번째 쌍 투여 후 세 번째 백혈구 성분채집술을 통해 생체 내 반응에 대해 평가되었습니다. 처음 3명의 참가자는 48시간(2일) 간격으로 제공되는 쌍으로 된 용량의 2차 용량 후 생체 내 반응에 대해 먼저 평가됩니다. 후속 참가자는 48시간 간격으로 짝을 이룬 복용량에 대한 반응을 평가하거나 후속 참가자에서 관찰된 누적 반응에 따라 간격을 최대 96시간(4일)까지 연장할 수 있습니다.

48시간 간격으로 3명의 참가자 중 최소 2명이 반응하는 경우(세포 관련 HIV RNA의 대상체 내 상당한 증가로 정의됨), 이후 3명의 참가자는 48시간 간격을 받게 됩니다. 이 3명 중 2명이 응답하면(총 6명 중 4명) 추가 참가자 3명이 48시간 간격으로 수신됩니다. 48시간 간격을 받는 처음 6명의 평가 가능한 참가자 중 3명의 무응답자가 있는 경우 후속 참가자는 72시간 간격을 받습니다. 72시간 간격을 받는 참가자는 48시간 간격을 받는 참가자와 동일한 방식으로 평가되어 72시간 간격으로 추가 참가자를 계속하거나 96시간 간격으로 늘릴 수 있습니다. 3단계는 세포 관련 HIV RNA에서 측정 가능한 증가가 있는 총 12명의 평가 가능한 피험자가 확보될 때까지 등록되며, 이 참가자는 4단계로 진행됩니다.

프로토콜 버전 5.0(기간 1)의 예비 결과는 HDAC 억제제 노출의 복잡한 세포 효과가 해결되는 데 24시간 이상이 필요하다는 가설과 일치합니다. 서로 24시간 이내에 2회 용량을 투여할 때 VOR 용량이 다음 용량의 효과를 무디게 하는 길항 효과로 보이는 것을 관찰했습니다. 3단계의 목적은 Vorinostat에 대한 반응이 지속되는 최적의 투여 간격을 설정하는 것입니다. 3단계에서는 투약 간격을 연구합니다. 48시간 간격으로 시작하여 VOR의 최적 효과를 산출하는 가장 짧은 간격을 결정하기 위해 궁극적인 목표로 관찰된 효과에 따라 복용량 사이의 더 긴 간격으로 이동합니다.

참가자가 초기 3단계 투약 간격에 응답하지 않으면 3단계를 반복할 수 있습니다. 다시 입력하거나 3단계를 한 번만 반복할 수 있습니다. 그들은 더 긴 투약 간격을 테스트하기 위해서만 3단계로 다시 들어갈 것입니다. 다시 말하지만, 3단계의 최종 안전 방문(방문 7)과 3단계로의 재진입 사이에 > 60일이 경과하면 연구를 계속할 자격이 있는지 다시 선별할 것입니다(방문 1만).

4단계: 데이터 분석을 허용하기 위해 최소 6주의 기간 후, VOR 쌍으로 된 두 번째 용량에 대한 생체 내 반응을 입증한 참가자는 4단계로 진행하여 VOR 400mg 10회 용량을 동시에 투여받습니다. 3단계에서 세포 관련 HIV-RNA 유도가 관찰된 간격. 방문 7과 방문 8 사이에 60일 이상이 경과하는 경우 참가자는 연구에 계속 참여할 수 있는 자격을 얻기 위해 검사실 방문 검사를 반복합니다. 10회 투여가 완료되면 참가자는 VOR의 연속 투여에 대한 생체 내 반응에 대해 4차 및 최종 백혈구 성분채집술을 통해 평가됩니다.

4단계는 최소 4주에 걸쳐 진행될 것으로 예상됩니다. 그러나 이것은 3단계 투약 간격 단계에 따라 참가자마다 다를 수 있습니다. 축적된 혈액량과 백혈구 성분채집술 절차 사이의 타이밍에 따라 각 단계 사이의 시간이 결정됩니다. 이 프로토콜(버전 6.0)을 완료하고 3단계에서 처음 응답하는 참가자는 총 5200mg의 Vorinostat를 받게 됩니다. 연구를 완료하고 3단계를 반복하는 참가자는 총 6000mg의 Vorinostat를 받게 됩니다. 참고로 이전 버전(5.0)을 완료한 참가자는 지금까지 지속적인 약물 관련 독성에 대한 명확한 증거 없이 총 10,000mg의 Vorinostat를 받았습니다.

4단계에서 VOR을 사용하여 짧은 간격으로 반복 투여한 후 100만 휴지 CD4 + 세포당 HIV-1 감염 빈도의 변화를 측정할 것입니다. 4단계에서 VOR 400mg 투여가 독성 또는 불내성으로 인해 중단되면 VOR 중단 후 가능한 한 빨리 백혈구성분채집술을 수행합니다. 이는 휴지 세포 감염의 고갈이 발생할 수 있는 것처럼 정당화됩니다. 새로운 휴식 세포 감염은 ART가 있을 때 발생하지 않을 것입니다. 이 단계의 테스트 투여는 연구가 중단되거나(5에서 응답 부족) 독성 규칙이 충족될 때까지 계속됩니다.