O efeito do vorinostat na expressão do RNA do HIV nas células T CD4+ em repouso de pacientes HIV+ em ART estável

Este é um estudo de centro único Fase I-II em participantes (ppts) com infecção por HIV-1 recebendo TARV estável, com RNA de HIV plasmático < 50 cópias/mL. A TAR de linha de base será mantida durante todo o estudo. Os participantes serão selecionados para entrada no estudo e, em seguida, passarão por uma avaliação inicial de leucaférese na entrada do estudo para obter células T CD4+ em repouso para quantificação de infecção de células T CD4+ em repouso (RCI) e RNA do HIV associado a células T CD4+ em repouso (RCVL) em uma linha de base avaliação. Todos os participantes da primeira leucaférese e outros, conforme solicitado com base em determinações anteriores do pool latente, terão a PCR do DNA do HIV-1 realizada. Todos os participantes que entrarem no estudo receberão VOR nas visitas de estudo designadas e passarão por leucaférese repetida para medir os efeitos da exposição ao VOR.

Período Um - Vorinostat de Dose Única e Múltipla (versões de protocolo (v) 3.0 e 5.0)

Depois de assinar o consentimento informado, concluir a triagem e atender a todos os requisitos de elegibilidade, os participantes são inscritos e submetidos a uma leucaférese inicial (Visita 2). Os participantes exibindo ou não exibindo uma resposta [quantificação de infecção de células T CD4+ em repouso (RCI) e RNA de HIV associado a células T CD4+ em repouso (RCVL)] a uma exposição ex vivo a VOR serão avaliados para uma resposta in vivo a uma dose única de VOR 400 mg. Além disso, os participantes completam uma análise farmacocinética (PK) modificada de 24 horas. Todos são monitorados quanto a eventos adversos (EAs), especialmente aqueles que limitam a dose. O monitoramento de segurança incluiu laboratórios clínicos, exames físicos e avaliação de medicamentos e o aparecimento de novos sinais e sintomas em todas as visitas do estudo.

Os participantes que demonstram in vivo um aumento significativo no RNA do HIV associado às células T CD4+ (RCVL) em repouso após a dose única de VOR (protocolo v3.0 e v5.0) são elegíveis para avançar para a Etapa 2. Na Etapa 2 (protocolo v5 .0), os participantes recebem múltiplas doses de VOR. Cada participante recebe 22 doses totais de VOR por meio de 2 ciclos de 11 doses cada. Cada ciclo tem 4 semanas de duração. VOR 400 mg é administrado na segunda-feira, terça-feira e quarta-feira, seguido de 4 dias sem medicamento durante as primeiras 3 semanas. A 4ª semana do ciclo terá VOR administrado na segunda e terça-feira, seguido de leucaférese aproximadamente 4 horas após a 11ª dose (pico estimado do nível da droga). Os participantes serão monitorados durante as 4 semanas quanto à segurança, o que inclui a documentação de EAs, especialmente EAs de limitação de dose e outros EAs associados a procedimentos e eventos do estudo. Após um período de descanso (aproximadamente 5 a 8 semanas), os participantes repetem o ciclo de 4 semanas. Cada ciclo é analisado quanto ao aumento significativo nas respostas do HIV RNA (RCVL) associadas às células T CD4+ em repouso em comparação com as respostas da linha de base (ex-vivo) e da etapa 1 (dose única in-vivo).

Período Dois - Intervalo Único, Pareado e Intervalo Múltiplo Doses de VOR (protocolo v6.0)

Etapa 1: A inscrição neste período de estudo foi semelhante aos procedimentos no Período 1. Os participantes consentiram com o protocolo v6.0, concluíram a triagem e, após atingirem a elegibilidade, foram inscritos no estudo na Visita 2. A leucaférese, agendada para a Visita 2, foi opcional com base na verificação prévia dos parâmetros da linha de base. A omissão dessa leucaférese foi determinada pelo estudo PI, após análise de dados laboratoriais de procedimentos de leucaférese anteriores. Independentemente da conclusão do procedimento de leucaférese na Visita 2, a inscrição no estudo e a coleta dos ensaios de pesquisa necessários foram concluídas na Visita 2. Os participantes foram rastreados e inscritos na Etapa 1 até que 12 participantes avaliáveis ​​concluíssem com sucesso as múltiplas doses de VOR (Etapa 4), ou até que as regras de interrupção do estudo sejam atendidas. Estima-se que até 30 participantes elegíveis possam ser selecionados e inscritos para fornecer um total de 12 participantes avaliáveis ​​que completam a Etapa 3.

A etapa 2 incluiu várias visitas: administração de VOR (visita 3), análise farmacocinética modificada/abreviada de 8 horas, procedimento de leucaférese e acompanhamento de segurança (visita 4). Após avaliação e verificação do estado clínico seguro para prosseguir, cada participante receberá uma dose única de VOR 400 mg. O participante permaneceu na clínica para observação e coleta de amostras para a PK abreviada. Quatro horas após a dose, iniciou-se o procedimento de leucaférese. Previu-se que a conclusão das Etapas 1 e 2 ocorreria em um período mínimo de 8 semanas. Todos os participantes devem concluir a Etapa 2 antes de passar para a Etapa 3. Todos os participantes são avaliados após a leucaferese Visit 3 para uma resposta in vivo aos 400 mg de VOR.

A progressão da Etapa 2 (dose única) para a Etapa 3 (doses pareadas) foi baseada no aumento de cada participante em RCVL após sua primeira dose de 400 mg VOR (Visita 3), em comparação com o medido na linha de base (Visita 2). A progressão da Etapa 3 (doses emparelhadas) para a Etapa 4 (doses múltiplas) será baseada no aumento de cada participante em RCVL após a 2ª em uma dose emparelhada VOR 400 mg (doses totais = 3, Visita 6), em comparação com o medido na linha de base (Visita 2).

O objetivo do protocolo v6.0 é determinar o intervalo ideal entre duas doses de VOR (Etapa 2) e a resposta de RCI (e secundariamente RCLV) a doses repetidas nesse intervalo (Etapa 3).

A Etapa 3 será iniciada pelo menos 4 semanas após a conclusão da visita de acompanhamento de segurança da Etapa 2 (Visita 4). Se passarem mais de 60 dias entre a Visita 4 e a Visita 5, os participantes repetirão os laboratórios da Visita de triagem para se qualificar para a participação contínua no estudo. Na Etapa 3, serão administradas duas doses pareadas de VOR 400 mg. O intervalo entre as 2 doses emparelhadas pode ser tão curto quanto 48 horas (2 dias) e até 96 horas (4 dias) entre si. Os participantes foram avaliados quanto à resposta in vivo por meio de uma terceira leucaférese após a segunda das doses pareadas de 400 mg VOR. Os primeiros três (3) participantes serão avaliados primeiro para uma resposta in vivo após a 2ª dose das doses pareadas administradas com 48 horas (2 dias) de intervalo. Os participantes subseqüentes serão avaliados quanto às respostas a doses pareadas separadas por 48 horas, ou o intervalo pode ser estendido para até 96 horas (4 dias), conforme ditado pelas respostas acumuladas observadas nos participantes subseqüentes.

Se pelo menos 2 dos 3 participantes com intervalos de 48 horas responderem (definido como um aumento significativo dentro do indivíduo no RNA do HIV associado à célula), então 3 participantes subsequentes receberão intervalos de 48 horas. Se 2 destes 3 responderem (4 de 6 no total), então 3 participantes adicionais receberão intervalos de 48 horas. Se entre os primeiros 6 participantes avaliáveis ​​recebendo intervalos de 48 horas houver 3 não respondedores, os participantes subsequentes receberão intervalos de 72 horas. Os participantes que recebem intervalos de 72 horas serão avaliados da mesma forma que aqueles que recebem intervalos de 48 horas, para continuar participantes adicionais em intervalos de 72 horas ou aumentar para intervalos de 96 horas. A Etapa 3 será incluída até que um total de 12 indivíduos avaliáveis ​​com um aumento mensurável no RNA do HIV associado à célula seja obtido e esses participantes tenham avançado para a Etapa 4.

Nossos resultados preliminares da versão 5.0 do protocolo (período 1) são consistentes com a hipótese de que os efeitos celulares complexos da exposição ao inibidor de HDAC requerem mais de 24 horas para serem resolvidos. Observamos o que parece ser um efeito antagônico em que uma dose de VOR embota o efeito da próxima dose quando duas doses são administradas em 24 horas uma da outra. O objetivo da Etapa 3 é estabelecer o intervalo de dosagem ideal no qual uma resposta ao Vorinostat é sustentada. A etapa 3 estudará os intervalos de dosagem; começando com um intervalo de 48 horas e movendo-se para intervalos mais longos entre as doses, dependendo do efeito observado com o objetivo final de determinar o intervalo mais curto que produz um efeito ideal de VOR.

Se um participante não responder em seu intervalo de dosagem inicial da Etapa 3, ele poderá repetir a Etapa 3. Eles podem entrar novamente ou repetir a Etapa 3 apenas uma vez. Eles apenas entrarão novamente na Etapa 3 para testar um intervalo de dosagem mais longo. Novamente, se > 60 dias decorrerem entre a visita de segurança final da etapa 3 (visita 7) e sua reentrada na etapa 3, eles farão uma nova triagem (visita 1 apenas) para se qualificar para continuar no estudo.

Etapa 4: Após um período de pelo menos 6 semanas, para permitir a análise dos dados, os participantes que demonstrarem uma resposta in vivo à 2ª dose pareada de VOR prosseguirão para a Etapa 4 e receberão 10 doses de VOR 400 mg administradas na mesma intervalo no qual a indução de HIV-RNA associada à célula foi observada na Etapa 3. Se passarem mais de 60 dias entre a Visita 7 e a Visita 8, os participantes repetirão os laboratórios de visita de triagem para se qualificar para a participação continuada no estudo. Após a conclusão de 10 doses, os participantes serão avaliados por meio de uma 4ª e última leucaférese para resposta in vivo à dosagem serial de VOR.

Prevê-se que a Etapa 4 ocorra em um período mínimo de 4 semanas; no entanto, isso pode variar entre os participantes com base em seu estágio de intervalo de dosagem da Etapa 3. Os volumes sanguíneos acumulados e o tempo entre os procedimentos de leucaférese determinarão o tempo entre cada etapa. Os participantes que concluírem este protocolo (versão 6.0), que responderem inicialmente na Etapa 3, receberão um total de 5200 mg de Vorinostat. O participante que concluir o estudo e repetir a Etapa 3 receberá um total de 6.000 mg de Vorinostat. Para referência, os participantes que completaram a versão anterior (5.0) receberam um total de 10.000 mg de Vorinostat sem evidência clara de qualquer toxicidade duradoura associada ao medicamento até o momento.

A alteração na frequência da infecção por HIV-1 por milhão de células CD4 + em repouso será medida após a dosagem repetida de intervalo curto com VOR na Etapa 4. A 4ª leucaférese (Visita 12) será comparada com a leucaférese de linha de base feita na Visita 2. Se Se a dosagem do VOR 400 mg na Etapa 4 for interrompida devido a toxicidade ou intolerância, então a leucaférese será realizada o mais rápido possível após a interrupção do VOR. Isso é justificado como se pudesse ocorrer uma depleção da infecção celular em repouso; É improvável que ocorra nova infecção celular em repouso na presença de ART. A dosagem de teste nesta etapa continuará até que a interrupção do estudo (falta de resposta em cinco) ou as regras de toxicidade sejam atendidas.