カルシニューリン阻害剤からミコフェノール酸モフェチルへの変換プロトコルにおける転写バイオマーカーの検索 (TBCP)

はじめに: 免疫抑制治療 (IS) には、いくつかの、そして頻繁な副作用があります。その中には、重度の感染症、糖尿病、動脈性高血圧、骨粗鬆症、神経障害、腎不全、脂質異常症、心血管リスクの増加、癌などが含まれます。 5 年後、肝受容体の 18% が腎不全を発症し、LT 後は癌発症のリスクが 3 倍高くなり、以前に C 型肝炎ウイルス (HCV) に感染した肝移植片受容体の 30% が LT 後 5 年で肝硬変を起こします。これはおそらく次のような理由によるものです。ウイルス動態に対するISの影響。 理想的な状況は、肝移植レシピエントが、病原体や腫瘍細胞を認識する免疫系の能力に対する過剰な影響を回避し、副作用、あるいはさらには不定の副作用を最小限に抑えながら、同種移植片に対する免疫反応を抑制するのに十分なISを投与されることである。 IS が完全に存在しない場合の移植片の受け入れは、臨床では操作的寛容 (OT) と呼ばれる概念です。 OT は肝臓レシピエントの約 20% で発生します。 したがって、潜在的な利益は重要ですが、肝臓レシピエントのごく一部にしか影響を与えません。 異なるが関連する戦略が過去のいくつかの試験で評価されており、カルシニューリン阻害剤（CNI）をベースとしたISから、副作用が少ないことが知られているモフェチル・ミコフェノール酸（MMF）をベースとしたより強度の低い別のISに変更するというものである。 、腎機能を維持し、OT の発生に関与する制御性 T 細胞の機能と増殖に影響を与えません。 最近の研究 (印刷中) では、研究者らは 100 人を超える肝臓レシピエントに対して IS 離脱療法を実施し、LT から IS 離脱までの時間が長い患者では手術耐性があると分類された患者 (40%) が、低用量のCNIを受けた患者とMMF単独療法を受けた患者。 研究者らはまた、機能的に寛容な肝臓レシピエントと、IS離脱直前にその差次的遺伝子発現（全ゲノムマイクロアレイで評価）に基づいて拒絶反応を発症したレシピエントとを区別することもできた。

研究の目的：CNIからMMF単独療法へのIS変換を実施し、肝組織およびPBMCのベースラインでマイクロアレイを用いて実施されたゲノム発現研究全体を使用して転写バイオマーカーを探し、変換の成功と相関関係があり、差次的に発現する遺伝子のセットを見つけようとする。したがって、肝臓レシピエントの独立したコホートにおけるIS変換の結果を予測できる可能性がある一連の転写バイオマーカーを生成することである。

方法: 肝臓移植レシピエントのコホートの中から 40 人の患者が募集されます。 研究は48週間続く。 選択基準は、a) 2 年以上前の肝移植、b) 安定した移植片機能、b) 自己免疫性肝疾患の病歴がない、c) 過去 12 か月以内に拒絶反応がない、d) カルシニューリン阻害剤 (CNI) の使用。単独療法、e) ベースライン肝生検で拒絶反応が存在しない、d) タクロリムストラフレベル > 3 ng/ml、またはシクロスポリン C2 レベル > 30 ng/ml、e) インフォームドコンセントフォームの署名。 スクリーニング手順後、ミコフェノール酸モフェチルの投与が開始され（第 4 週）、500 mg の用量で 1 日 2 回、2 週間継続され、その後（第 2 週）は 1 日 2 回 1000 mg に増量され、CNI は投与量の 50% で減少します。初回投与量。 2 週間後 (第 0 週)、CNI は完全に中止されます (完全な IS 変換)。 研究者らは、完全な IS 転換後 48 週間まで 4 週間ごとに患者を追跡調査します。 完全な学習期間は 52 週間続きます。 ベースラインでは、肝臓サンプルおよび末梢血単核球から mRNA が分離されます。 この mRNA は、Affimetrix マイクロアレイを使用して全ゲノム発現を評価するために使用されます。 さらに、制御性 T 細胞の頻度は、ベースライン時とフォローアップ終了時に末梢血細胞の免疫表現型検査を使用して測定されます。 腎機能およびその他の心血管危険因子の進展を決定するために、臨床変数が評価されます。

期待される結果: 研究者らは、研究終了時には大部分のレシピエントが拒絶反応を成功させることができ、少数のグループ (約 30%) は拒絶反応のために拒絶反応を起こすことができないだろうと予想しています。 次に、ベースライン mRNA サンプルを使用して全ゲノム マイクロアレイを実行します。 研究者らは、バイオインフォマティクス手法を用いて、変換に成功した遺伝子と拒絶反応を起こした遺伝子の間で異なる遺伝子発現を確立しようと試みる。 これにより、研究者はそれらの患者を区別できる最小の遺伝子セットを決定できるようになります。 遺伝子発現は、末梢血細胞の免疫表現型検査および臨床変数とも相関します。