Søk etter transkripsjonelle biomarkører i en konverteringsprotokoll fra kalsineurinhemmere til mykofenolatmofetil (TBCP)

Introduksjon: Immunsuppressiv behandling (IS) har flere og hyppige bivirkninger; blant dem er: alvorlige infeksjoner, diabetes mellitus, arteriell hypertensjon, osteoporose, nevrologiske lidelser, nyresvikt, dyslipemier, økt kardiovaskulær risiko, kreft, etc. Etter 5 år utvikler 18 % av leverreseptorene nyresvikt, risikoen for å utvikle kreft er tre ganger høyere etter LT og 30 % av levertransplantatreseptorene tidligere infisert av hepatitt C-virus (HCV) har skrumplever 5 år etter LT, sannsynligvis pga. effekten av IS på viral kinetikk. En ideell situasjon vil være at levertransplantasjonsmottakere får nok IS til å hemme immunresponsen mot allotransplantatet, samtidig som man unngår en overdreven effekt på immunsystemets kapasitet til å gjenkjenne patogener, tumorceller og minimerer de uønskede effektene eller enda mer, på ubestemt tid. graft aksept i fullstendig fravær av IS, konsept som i klinikken kalles operasjonell toleranse (OT). OT forekommer hos rundt 20% av levermottakere. Så selv om den potensielle fordelen er viktig, påvirker den bare en liten brøkdel av levermottakere. En annen, men relatert strategi har blitt evaluert i flere studier tidligere, og består i å endre fra en IS basert på kalsineurinhemmere (CNI) til en annen mindre intens basert på mofetil mykofenolat (MMF), som er kjent for å ha mindre uønskede effekter. , bevarer nyrefunksjonen og påvirker ikke funksjonen og spredningen av T-regulatoriske celler, som er involvert i utviklingen av OT. I en fersk studie (i trykken) utførte etterforskerne en IS-uttak til over hundre levermottakere, og etterforskerne fant at de som ble klassifisert som operasjonelt tolerante (40%) der de med lengre tid gikk siden LT til IS-uttak, de som fikk lavere doser CNI og de som fikk MMF monoterapi. Etterforskerne var også i stand til å skille mellom operasjonelt tolerante levermottakere og de som utviklet en avvisning basert på dets differensielle genuttrykk (evaluert av hele genom-mikroarray) rett før IS-uttak.

Studiens mål: å utføre IS-konvertering fra CNI til MMF monoterapi og se etter transkripsjonelle biomarkører ved å bruke hele en genomekspresjonsstudie utført med mikroarrayer ved baseline på levervev og PBMC-er for å prøve å finne et sett differensielt uttrykte gener som kan korrelere med en vellykket konvertering og dermed for å generere et sett med transkripsjonelle biomarkører som potensielt er i stand til å forutsi resultatet av IS-konverteringen på en uavhengig kohort av levermottakere.

Metoder: Førti pasienter vil bli rekruttert blant vår kohort av levertransplanterte. Studiet vil vare i 48 uker. Inklusjonskriterier vil være a) levertransplantasjon for mer enn 2 år siden, b) stabil graftfunksjon, b) ingen historie med autoimmun leversykdom, c) fravær av avstøtning de siste 12 månedene, d) Bruk av kalsineurinhemmere (CNI) som monoterapi, e)fravær av avslag ved baseline leverbiopsi, d) bunnnivåer av takrolimus > 3 ng/ml eller ciklosporin C2-nivåer > 30 ng/ml, e) underskrift på skjemaet for informert samtykke. Etter screening vil mykofenolatmofetil startes (uke -4) med en dose på 500 mg to ganger daglig i to uker og deretter (uke -2) økes til 1000 mg to ganger daglig, og CNI vil reduseres ved 50 % av initial dose. Etter to uker (uke 0) vil CNI bli fullstendig avviklet (fullstendig IS-konvertering). Etterforskerne vil følge opp pasienter hver 4. uke opptil 48 uker etter den fullstendige IS-konverteringen. Hele studieperioden vil vare i 52 uker. Ved baseline vil mRNA fra leverprøver og mononukleære celler fra perifert blod bli isolert. Dette mRNA vil bli brukt til å evaluere hele genomekspresjon ved å bruke Affimetrix mikroarrayer. Dessuten vil frekvensen av T-regulatoriske celler bli målt ved hjelp av immunfenotyping av perifere blodceller ved baseline og på slutten av oppfølgingen. Kliniske variabler vil bli evaluert for å bestemme utviklingen av nyrefunksjon og andre kardiovaskulære risikofaktorer.

Forventede resultater: Etterforskerne forventer at ved slutten av studien vil de fleste av mottakerne ha vært i stand til å få et vellykket avslag og en mindre gruppe (rundt 30 %) vil ikke være i stand til å gjøre det på grunn av avvisning. Deretter vil baseline-mRNA-prøver bli brukt til å utføre hele genom-mikroarrayer. Ved å bruke bioinformatikkprosedyrer vil etterforskerne gjøre et forsøk på å etablere et differensielt genuttrykk blant de med en vellykket konvertering og de som utvikler avvisning. Dette vil tillate etterforskerne å bestemme det minste settet med gener som er i stand til å skille mellom disse pasientene. Genuttrykk vil også være korrelert med immunfenotyping av perifere blodceller og kliniske variabler.