칼시뉴린 억제제에서 마이코페놀레이트 모페틸로의 전환 프로토콜에서 전사 바이오마커 검색 (TBCP)

서론: 면역억제 치료(IS)에는 몇 가지 부작용이 있으며 자주 발생합니다. 그 중에는 중증 감염, 진성 당뇨병, 동맥성 고혈압, 골다공증, 신경 장애, 신부전, 이상지질혈증, 심혈관 위험 증가, 암 등이 있습니다. 5년 후, 간 수용체의 18%에서 신부전이 발생하고, 암 발생 위험은 LT 이후 3배 더 높으며, 이전에 C형 간염 바이러스(HCV)에 감염된 간 이식 수용체의 30%가 LT 5년 후 간경변증을 겪습니다. 바이러스 동역학에 대한 IS의 영향. 이상적인 상황은 간 이식 수혜자가 동종이식에 대한 면역 반응을 억제하기에 충분한 IS를 받는 동시에 병원체, 종양 세포를 인식하는 면역 체계의 능력에 대한 과도한 영향을 피하고 부작용을 최소화하는 것입니다. IS가 전혀 없는 상태에서 이식편 수용, 임상에서 작동 허용 오차(OT)라고 하는 개념. OT는 간 수용자의 약 20%에서 발생합니다. 따라서 잠재적인 이점이 중요하지만 간 수용자의 일부에만 영향을 미칩니다. 다르지만 관련이 있는 전략이 과거의 여러 시험에서 평가되었으며 칼시뉴린 억제제(CNI) 기반 IS에서 부작용이 적은 것으로 알려진 모페틸 마이코페놀레이트(MMF) 기반 덜 강렬한 다른 전략으로 변경되었습니다. , 신장 기능을 보존하고 OT의 발달에 관여하는 T 조절 세포의 기능 및 증식에 영향을 미치지 않습니다. 최근 연구(언론)에서 조사관은 100명이 넘는 간 수용자에게 IS 철회를 수행했으며 조사관은 작동상 관용(40%)으로 분류된 사람들이 LT에서 IS 철회로 더 오랜 시간이 경과한 사람들이 저용량의 CNI를 받은 사람과 MMF 단독 요법을 받은 사람. 조사관은 또한 작동상 관용적인 간 수용자와 IS 철회 직전에 차등 유전자 발현(전체 게놈 마이크로어레이에 의해 평가됨)을 기반으로 거부반응이 발생한 사람을 구별할 수 있었습니다.

연구의 목적: CNI에서 MMF 단일 요법으로의 IS 전환을 수행하고 간 조직 및 PBMC의 기준선에서 마이크로어레이로 수행된 전체 게놈 발현 연구를 사용하는 전사 바이오마커를 찾아 성공적인 전환 및 따라서 독립적인 간 수용자 코호트에 대한 IS 전환 결과를 잠재적으로 예측할 수 있는 일련의 전사 바이오마커를 생성합니다.

방법: 40명의 환자를 간이식 수혜자 코호트 중에서 모집합니다. 이 연구는 48주 동안 지속됩니다. 포함 기준은 a) 2년 이상 된 간 이식, b) 안정적인 이식 기능, b) 자가면역 간 질환의 병력 없음, c) 지난 12개월 동안 거부 반응 없음, d) 다음과 같은 칼시뉴린 억제제(CNI)의 사용입니다. 단일 요법, e) 기준선 간 생검에 대한 거부 부재, d) 타크로리무스 최저 수준 > 3 ng/ml 또는 사이클로스포린 C2 수준 > 30 ng/ml, e) 정보에 입각한 동의서 서명. 스크리닝 절차 후 마이코페놀레이트 모페틸을 2주 동안 하루에 두 번 500mg의 용량으로 시작(-4주)한 다음(-2주) 하루에 두 번 1000mg으로 증량하고 CNI를 50%로 줄입니다. 초기 복용량. 2주 후(0주차) CNI는 완전히 중단됩니다(완전한 IS 전환). 조사관은 완전한 IS 전환 후 최대 48주까지 4주마다 환자를 추적할 것입니다. 전체 학습 기간은 52주 동안 지속됩니다. 간 샘플 및 말초 혈액 단핵 세포로부터의 기준선 mRNA에서 분리될 것이다. 이 mRNA는 Affimetrix 마이크로어레이를 사용하여 전체 게놈 발현을 평가하는 데 사용됩니다. 게다가, T 조절 세포 빈도는 기준선과 후속 조치의 끝에서 말초 혈액 세포 면역 표현형을 사용하여 측정됩니다. 신장 기능 및 기타 심혈관 위험 인자의 발달을 결정하기 위해 임상 변수를 평가할 것입니다.

예상 결과: 연구자들은 연구가 끝날 때 대부분의 수혜자들이 성공적으로 거부할 수 있었고 소수 그룹(약 30%)은 거부 때문에 거부할 수 없을 것이라고 예상했습니다. 그런 다음 기준선 mRNA 샘플을 사용하여 전체 게놈 마이크로어레이를 수행합니다. 생물 정보학 절차를 사용하여 조사관은 성공적인 전환을 가진 사람과 거부 반응이 발생한 사람 사이에서 차별적인 유전자 발현을 확립하기 위해 시도할 것입니다. 이를 통해 조사관은 해당 환자를 구별할 수 있는 가장 작은 유전자 세트를 결정할 수 있습니다. 유전자 발현은 또한 말초 혈액 세포 면역 표현형 및 임상 변수와 상관관계가 있을 것입니다.