CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、および CYP3A4 活性に対する複数回投与のフルオキセチンおよび代謝物の影響 (FLUOXETINE)

阻害性薬物間相互作用 (DDI) は、薬物のクリアランスの阻害が血漿濃度の上昇とその後の有害事象および毒性につながる可能性があるため、大きな懸念事項です。 フルオキセチン (Prozac®) は広く処方されている抗うつ薬ですが、シトクロム P450 (CYP) 酵素の強力な阻害剤でもあります。 フルオキセチンは、各アイソフォームの効力が異なる複数の CYP 酵素の臨床的に重要な阻害剤であるため、この研究のモデル阻害剤として選択されました。 in vitro データから、フルオキセチンは CYP2D6 の中程度の阻害剤であると予測されていますが、CYP2C19 および CYP3A4 の強力な阻害剤です。 しかし、in vivo フルオキセチンは CYP2D6 との強力な相互作用を引き起こし、CYP3A4 との相互作用は弱いかまったくありません。 フルオキセチンと CYP2C19 の in vivo 相互作用の大きさは不明です。 この in vitro と in vivo の不一致は、次の 2 つの理由で懸念されます。1) 臨床医薬品開発では、in vitro 実験で in vivo DDI のリスクが予測される場合にのみ、in vivo 薬物間相互作用がテストされます。2) in vivo DDI はインビボでの相互作用が観察されなくなるまで、最も強力なインビトロ相互作用から最も弱いものへと進むランク順アプローチを使用してテストされます。 この研究では、フルオキセチンと CYP3A4、CYP2C19、および CYP2D6 との間の相互作用が同時に定量化され、定量的な in vitro から in vivo への予測がテストされます。 フルオキセチンは 14 日間毎日経口投与され、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、および CYP2D6 活性は、カフェイン、ミダゾラム、オメプラゾール、およびデキストロメトルファンを含む CYP プローブのカクテルを使用して、フルオキセチン投与の最後にテストされます。 ロバスタチンは別の日に投与され、フルオキセチンによるCYP3A4阻害がプローブクリアランスへの腸CYP3A4の寄与に依存するかどうかをテストするために2番目のCYP3A4プローブとして使用されます。 対照セッション中（フルオキセチン投与前）および治療セッション中（フルオキセチン複数回投与）の24時間、血漿および尿サンプルをそれぞれ12時間および24時間収集する。 各プローブ薬物およびその代謝産物（該当する場合）、ならびにフルオキセチンおよびその代謝産物の濃度は、収集されたサンプルで測定され、薬物動態分析が実行されます。 CYP 阻害の主要な結果の尺度は、各プローブの血漿濃度時間曲線下面積 (AUC) の増加です。この研究の帰無仮説は、カフェイン、デキストロメトルファンの血漿濃度時間曲線下面積 (AUC) です。 、オメプラゾール、ミダゾラム、またはロバスタチンは、コントロール セッションとフルオキセチン セッションで同じです。 ロバスタチンはベースラインの薬物動態に最大の変動性があるため、この研究はロバスタチンの特定の帰無仮説に基づいて強化されました。 対立仮説は、フルオキセチンがプローブ薬物のクリアランスを減少させ、その結果、対照セッションと研究セッションの間で AUC が大幅に増加するというものです。