Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Wpływ wielokrotnych dawek fluoksetyny i metabolitów na aktywność CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 (FLUOXETINE)

25 czerwca 2018 zaktualizowane przez: Nina Isoherranen, University of Washington
Hamujące interakcje lek-lek (DDI) stanowią poważny problem, ponieważ hamowanie klirensu leku może prowadzić do zwiększonego stężenia w osoczu i późniejszych zdarzeń niepożądanych i toksyczności. Fluoksetyna (Prozac®) jest szeroko przepisywanym lekiem przeciwdepresyjnym, ale jest także silnym inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP). Fluoksetyna została wybrana jako modelowy inhibitor do tego badania, ponieważ jest klinicznie ważnym inhibitorem wielu enzymów CYP o różnej mocy dla każdej izoformy. Na podstawie danych in vitro przewiduje się, że fluoksetyna będzie umiarkowanym inhibitorem CYP2D6, ale silnym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4. Jednak in vivo fluoksetyna powoduje silną interakcję z CYP2D6 i słabą interakcję lub jej brak z CYP3A4. Wielkość interakcji in vivo fluoksetyny z CYP2C19 nie jest znana. Ta rozbieżność między in vitro a in vivo jest niepokojąca z dwóch powodów: 1) W badaniach klinicznych nad lekami interakcje lek-lek in vivo są testowane tylko wtedy, gdy eksperymenty in vitro przewidują ryzyko dla DDI in vivo oraz 2) Ponieważ in vivo DDI są testowane przy użyciu podejścia opartego na kolejności rang, polegającego na przechodzeniu od najsilniejszej interakcji in vitro do najmniej silnej, aż do momentu, gdy nie zaobserwowano żadnej interakcji in vivo. W tym badaniu interakcja między fluoksetyną a CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6 zostanie jednocześnie określona ilościowo i przetestowane ilościowe prognozy in vitro do in vivo. Fluoksetyna będzie podawana doustnie codziennie przez 14 dni, a aktywność CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6 będzie badana pod koniec dawkowania fluoksetyny przy użyciu koktajlu sond CYP, w tym kofeiny, midazolamu, omeprazolu i dekstrometorfanu. Lowastatyna zostanie podana innego dnia i wykorzystana jako druga sonda CYP3A4 do sprawdzenia, czy hamowanie CYP3A4 przez fluoksetynę zależy od udziału jelitowego CYP3A4 w klirensie sondy. Próbki osocza i moczu będą pobierane odpowiednio przez 12 i 24 godziny podczas sesji kontrolnych (przed podaniem fluoksetyny) i przez 24 godziny podczas sesji terapeutycznych (wielokrotna dawka fluoksetyny). Stężenia każdego z badanych leków i ich metabolitów (jeśli dotyczy), jak również fluoksetyny i jej metabolitów zostaną zmierzone w pobranych próbkach i przeprowadzona zostanie analiza farmakokinetyczna. Głównymi miarami wyniku hamowania CYP będzie zwiększenie pola pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) dla każdej z sond. Hipoteza zerowa tego badania jest taka, że ​​pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) kofeiny, dekstrometorfanu , omeprazol, midazolam lub lowastatyna są takie same między sesją kontrolną a sesją z fluoksetyną. Ponieważ lowastatyna charakteryzuje się największą zmiennością wyjściowej farmakokinetyki, moc badania została oparta na specyficznej hipotezie zerowej dotyczącej lowastatyny. Alternatywna hipoteza jest taka, że ​​fluoksetyna zmniejsza klirens badanych leków, co powoduje znaczny wzrost AUC między sesją kontrolną a sesją badawczą.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

10

Faza

  • Nie dotyczy

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 50 lat (Dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Osoby badane muszą mieć 18-50 lat.
  • Pacjenci muszą być obecnie w dobrym stanie zdrowia z prawidłową czynnością przewodu pokarmowego i serca (określoną na podstawie wywiadu medycznego)
  • Wartości laboratoryjne wskazujące na prawidłową wątrobę (albumina w surowicy 3,9 - 5,0 g/dl, bilirubina całkowita < 1,4 mg/dl, transaminaza alaninowa 9 - 60 j.m./l i transaminaza asparaginianowa 10 - 40 j.m./l) i nerki (kreatynina w surowicy < 1,5 mg/l) dl i azotu mocznikowego we krwi 7 - 20 mg/dl), jak również prawidłowe wartości glukozy we krwi (glukoza na czczo < 100 mg/dl).
  • Uczestnicy nie mogą mieć znanych alergii na fluoksetynę lub inne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki benzodiazepinowe, kofeinę, omeprazol, dekstrometorfan, lowastatynę lub jakikolwiek lek pokrewny chemicznie.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do zastosowania środków zapobiegających poczęciu w okresie badania i gotowe do wykonania testu ciążowego w dniu badania 1 i 16.
  • Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na nieprzyjmowanie żadnych znanych substratów, inhibitorów, induktorów lub aktywatorów cytochromu P450 (CYP) CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6 przez dwa tygodnie przed rozpoczęciem każdego badania i przez trzy tygodnie po ostatnim dniu badania. Ta lista obejmuje między innymi leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwnadciśnieniowe i leki obniżające poziom cholesterolu. Muszą również być skłonni unikać spożywania grejpfruta, soku grejpfrutowego lub innych produktów zawierających grejpfruta oraz wszelkich ziołowych suplementów diety lub leków przez ten sam okres czasu. Dozwolone będzie stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych.
  • Badani muszą być gotowi unikać żywności, napojów lub suplementów diety zawierających kofeinę przez 24 godziny przed i podczas każdej sesji badawczej oraz unikać alkoholu przez 48 godzin przed i podczas każdej sesji badawczej.
  • Osoby badane muszą być chętne do unikania ciężkich ćwiczeń podczas badania

Kryteria wyłączenia:

  • Obecny palacz papierosów
  • Historia chorób wątroby, nerek, przewodu pokarmowego lub serca
  • Wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby lub nerek lub cukrzycę (patrz powyżej kryteria włączenia).
  • Alergia na jakiekolwiek inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub jakikolwiek inny lek pokrewny chemicznie lub na lek benzodiazepinowy
  • Wcześniejsze doświadczenia z działaniami niepożądanymi fluoksetyny lub innych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
  • Genotyp słabo metabolizujący CYP2D6 lub CYP2C19 lub genotyp wyrażający CYP3A5
  • Niedawne przyjęcie (< 2 tygodni) jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 lub CYP2D6 lub zmienia jego aktywność
  • Pozytywny test ciążowy lub karmienie piersią
  • Historia cukrzycy, choroby wrzodowej lub choroby zapalnej jelit
  • Nadwaga; wskaźnik masy ciała ≥ 30 lub niedowaga; wskaźnik masy ciała ≤ 18
  • Przewlekłe stosowanie leków na receptę lub dostępnych bez recepty (z wyjątkiem doustnych środków antykoncepcyjnych)
  • Stosowanie leków przeciwdepresyjnych w ciągu ostatnich dwóch tygodni poprzedzających badanie

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Podstawowa nauka
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Fluoksetyna DDI
Tylko ramię w badaniu. Kolejne sesje kontrolne (dni badania 1 i 3) i wielokrotne dawki fluoksetyny (dni badania 16 i 18).
Lek: Fluoksetyna, lowastatyna, omeprazol, kofeina, midazolam, dekstrometorfan

1 x 20 mg doustnych kapsułek fluoksetyny doustnie codziennie w dniu badania 5, następnie 3 x 20 mg kapsułek fluoksetyny doustnie codziennie w dniach badania od 6 do 18.

W dniu badania 1 i dniu badania 18, 100 mg kofeiny, 2 mg midazolamu, 30 mg dekstrometorfanu i 20 mg omeprazolu (preparat dojelitowy) doustnie z 250 ml wody.

W dniu badania 3 i dniu badania 20 20 mg lowastatyny z 250 ml wody.

Inne nazwy:
  • Prozac

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
AUC lowastatyny w obecności fluoksetyny
Ramy czasowe: Pierwotny wynik zostanie oceniony w ciągu 2 miesięcy od zapisania ostatniego uczestnika lub po 2 latach od rozpoczęcia zapisów do badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Naszą podstawową miarą wyniku będzie interakcja fluoksetyny z CYP3A4. Za istotne klinicznie uważa się zwiększenie AUC lowastatyny o 50% w skojarzeniu z kwasem hydroksylowastatyny (aktywna postać lowastatyny) między 14. dniem leczenia (20. dzień badania) a dniami kontrolnymi (2. dzień badania).
Pierwotny wynik zostanie oceniony w ciągu 2 miesięcy od zapisania ostatniego uczestnika lub po 2 latach od rozpoczęcia zapisów do badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
AUC dekstrometorfanu, midazolamu i omeprazolu w obecności fluoksetyny
Ramy czasowe: Wynik drugorzędny zostanie oceniony w ciągu 2 miesięcy od zapisania ostatniego uczestnika lub po 2 latach od rozpoczęcia zapisów do badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Naszą drugorzędną miarą wyniku będzie interakcja między fluoksetyną a każdym ocenianym CYP w koktajlu. Za istotne klinicznie uważa się zwiększenie AUC kofeiny (CYP1A2), dekstrometorfanu (CYP2D6), omeprazolu (CYP2C19) lub midazolamu (CYP3A4) o 50% między dniami leczenia a dniami kontrolnymi. Interakcja fluoksetyny z kofeiną (CYP1A2) zostanie uznana za kontrolę negatywną w badaniu. Te wartości AUC będą mierzone w dniu badania 1 (dzień kontrolny) i dniu badania 18
Wynik drugorzędny zostanie oceniony w ciągu 2 miesięcy od zapisania ostatniego uczestnika lub po 2 latach od rozpoczęcia zapisów do badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University of Washington

Współpracownicy

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Śledczy

  • Główny śledczy: Nina Isoherranen, PhD., University of Washington, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics
  • Główny śledczy: Connie Davis, MD., University of Washington, Department of Medicine

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 września 2011

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 czerwca 2012

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 czerwca 2012

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

16 maja 2011

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

24 maja 2011

Pierwszy wysłany (Oszacować)

26 maja 2011

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

29 czerwca 2018

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

25 czerwca 2018

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2018

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 39288
  • P01GM032165 (Grant/umowa NIH USA)

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj