Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Virkningerne af multiple doser fluoxetin og metabolitter på CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 aktivitet (FLUOXETINE)

25. juni 2018 opdateret af: Nina Isoherranen, University of Washington
Hæmmende lægemiddel-lægemiddelinteraktioner (DDI'er) er en betydelig bekymring, da hæmning af lægemidlets clearance kan føre til øgede plasmakoncentrationer og efterfølgende bivirkninger og toksicitet. Fluoxetin (Prozac®) er et bredt ordineret antidepressivum, men er også en potent hæmmer af cytochrom P450 (CYP) enzymer. Fluoxetin blev valgt som modelhæmmer for denne undersøgelse, fordi det er en klinisk vigtig hæmmer af flere CYP-enzymer med varierende styrke for hver isoform. Fra in vitro-data forventes fluoxetin at være en moderat hæmmer af CYP2D6, men en stærk hæmmer af CYP2C19 og CYP3A4. In vivo forårsager fluoxetin imidlertid en potent interaktion med CYP2D6 og en svag til ingen interaktion med CYP3A4. Størrelsen af ​​in vivo-interaktionen mellem fluoxetin og CYP2C19 kendes ikke. Denne uoverensstemmelse in vitro-til-in vivo giver anledning til bekymring af to årsager: 1) I klinisk udvikling af lægemidler testes in vivo lægemiddel-interaktioner kun, når in vitro eksperimenter forudsiger en risiko for in vivo DDI'er, og 2) fordi in vivo DDI'er testes ved hjælp af en rangordensmetode, hvor man går fra den mest potente in vitro-interaktion til den mindst potente, indtil der ikke observeres nogen interaktion in vivo. I denne undersøgelse vil interaktionen mellem fluoxetin og CYP3A4, CYP2C19 og CYP2D6 blive kvantificeret samtidigt, og de kvantitative in vitro-til-in vivo forudsigelser testet. Fluoxetin vil blive indgivet oralt dagligt i 14 dage, og aktiviteten af ​​CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 og CYP2D6 vil blive testet i slutningen af ​​fluoxetin-dosering med en cocktail af CYP-prober, herunder koffein, midazolam, omeprazol og dextromethorphan. Lovastatin vil blive administreret på en separat dag og brugt som en anden CYP3A4-probe til at teste, om CYP3A4-hæmning af fluoxetin afhænger af intestinal CYP3A4's bidrag til probeclearance. Plasma- og urinprøver vil blive indsamlet i henholdsvis 12 og 24 timer under kontrolsessionerne (før administration af fluoxetin) og i 24 timer under behandlingssessionerne (multipel dosis fluoxetin). Koncentrationerne af hvert af probelægemidlerne og deres metabolitter (hvis relevant) samt fluoxetin og dets metabolitter vil blive målt i de indsamlede prøver, og farmakokinetisk analyse vil blive udført. De primære udfaldsmål for CYP-hæmning vil være stigningen i arealet under plasmakoncentrationstidskurven (AUC) for hver af proberne. Nulhypotesen for denne undersøgelse er, at arealet under plasmakoncentrationstidskurver (AUC'er) for koffein, dextromethorphan , omeprazol, midazolam eller lovastatin er de samme mellem kontrolsessionen og fluoxetinsessionen. Fordi lovastatin har den største variabilitet i sin baseline farmakokinetik, blev undersøgelsen baseret på den specifikke nulhypotese for lovastatin. Den alternative hypotese er, at fluoxetin nedsætter clearance af probelægemidlerne, hvilket resulterer i en signifikant stigning i AUC'erne mellem kontrol- og undersøgelsessessionerne.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

10

Fase

  • Ikke anvendelig

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 50 år (Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Forsøgspersoner skal være 18-50 år gamle.
  • Forsøgspersoner skal i øjeblikket være ved godt helbred med normal mave-tarm- og hjertefunktion (som bestemt af medicinsk historie)
  • Laboratorieværdier, der indikerer normal lever (serumalbumin 3,9 - 5,0 g/dL, total bilirubin < 1,4 mg/dL, alanintransaminase 9 - 60 IE/l og aspartattransaminase 10 - 40 IE/l) og nyrer (serumkreatinin/ < 1,5 mg/l dL og Blood Urea Nitrogen 7 - 20 mg/dL) fungerer såvel som normale blodsukkerværdier (fastende blodsukker < 100 mg/dL).
  • Forsøgspersoner må ikke have nogen kendt allergi over for fluoxetin eller andre selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er), monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere), benzodiazepinlægemidler, koffein, omeprazol, dextromethorphan, lovastatin eller andre kemisk beslægtede lægemidler.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge foranstaltninger for at undgå befrugtning i undersøgelsesperioden og villige til at få en graviditetstest på studiedag 1 og 16.
  • Forsøgspersonerne skal acceptere ikke at tage kendte substrater, hæmmere, inducere eller aktivatorer af cytochrom P450 (CYP) CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 og CYP2D6 i to uger før starten af ​​hver undersøgelse indtil tre uger efter den sidste studiedag. Denne liste omfatter, men er ikke begrænset til, antidepressive og antipsykotiske midler, azol-svampemidler, makrolidantibiotika, anti-epileptiske lægemidler, antihypertensiva og kolesterolsænkende midler. De skal også være villige til at undgå at indtage grapefrugt, grapefrugtjuice eller andre grapefrugtholdige produkter og ethvert urtebaseret næringstilskud eller medicin i samme periode. Brug af orale præventionsmidler vil være tilladt.
  • Forsøgspersonerne skal være villige til at undgå koffeinholdige fødevarer, drikkevarer eller kosttilskud i 24 timer før og under hver undersøgelsessession og undgå alkohol i 48 timer før og under hver undersøgelsessession.
  • Forsøgspersonerne skal være villige til at undgå tung motion under undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

  • Nuværende cigaretryger
  • Anamnese med lever-, nyre-, gastrointestinale eller hjertesygdomme
  • Laboratorietestresultater, der indikerer unormal lever- eller nyrefunktion eller diabetes (se ovenstående inklusionskriterier).
  • Allergi over for monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller andre kemisk beslægtede lægemidler eller benzodiazepiner
  • Tidligere erfaring med bivirkninger til fluoxetin eller andre selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er)
  • CYP2D6 eller CYP2C19 dårlig metabolisator genotype eller CYP3A5 expressor genotype
  • Nylig indtagelse (< 2 uger) af enhver medicin, der vides at blive metaboliseret af eller ændre CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 eller CYP2D6 aktivitet
  • En positiv graviditetstest eller amning
  • Anamnese med diabetes, mavesår eller inflammatorisk tarmsygdom
  • Overvægtig; et kropsmasseindeks ≥ 30 eller undervægtig; et kropsmasseindeks på ≤ 18
  • Brug af kronisk receptpligtig eller håndkøbsmedicin (undtagen orale præventionsmidler)
  • Brug af antidepressiva i de sidste to uger forud for undersøgelsen

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Grundvidenskab
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Fluoxetin DDI
Kun arm i undersøgelsen. Successiv kontrol (undersøgelsesdag 1 og 3) og flerdosisbehandling med fluoxetin (undersøgelsesdage 16 og 18) sessioner.
Medicin: Fluoxetin, Lovastatin, Omeprazol, koffein, midazolam, dextromethorphan

1x20mg orale fluoxetinkapsler gennem munden dagligt på undersøgelsesdag 5, derefter 3x20mg fluoxetinkapsler gennem munden dagligt på undersøgelsesdage 6 til 18.

På undersøgelsesdag 1 og undersøgelsesdag 18, 100mg koffein, 2mg midazolam, 30mg dextromethorphan og 20mg omeprazol (enterisk coated formulering) oralt med 250mL vand.

På undersøgelsesdag 3 og undersøgelsesdag 20 20mg lovastatin med 250mL vand.

Andre navne:
  • Prozac

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Lovastatin AUC ved tilstedeværelse af fluoxetin
Tidsramme: Det primære resultat vurderes inden for 2 måneder efter, at sidste fag er optaget eller 2 år efter studiestart, alt efter hvad der er først.
Vores primære resultatmål vil være interaktionen mellem fluoxetin og CYP3A4. En 50 % stigning i AUC for lovastatin plus hydroxy-lovastatinsyre (den aktive form af lovastatin) mellem behandlingsdag 14 (undersøgelsesdag 20) og kontroldage (undersøgelsesdag 2) anses for at være klinisk signifikant.
Det primære resultat vurderes inden for 2 måneder efter, at sidste fag er optaget eller 2 år efter studiestart, alt efter hvad der er først.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
AUC for dextromethorphan, midazolam og omeprazol i nærvær af fluoxetin
Tidsramme: Det sekundære udbytte vil blive vurderet inden for 2 måneder efter det sidste emne er indskrevet eller 2 år efter studiestart, alt efter hvad der er først.
Vores sekundære resultatmål vil være interaktionen mellem fluoxetin og hver CYP evalueret i cocktailen. En stigning på 50 % i AUC for koffein (CYP1A2), dextromethorphan (CYP2D6), omeprazol (CYP2C19) eller midazolam (CYP3A4) mellem behandlings- og kontroldagene anses for at være klinisk signifikant. Interaktionen mellem fluoxetin og koffein (CYP1A2) vil blive betragtet som en negativ kontrol for undersøgelsen. Disse AUC'er vil blive målt på undersøgelsesdag 1 (kontroldag) og undersøgelsesdag 18
Det sekundære udbytte vil blive vurderet inden for 2 måneder efter det sidste emne er indskrevet eller 2 år efter studiestart, alt efter hvad der er først.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Washington

Samarbejdspartnere

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Nina Isoherranen, PhD., University of Washington, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics
  • Ledende efterforsker: Connie Davis, MD., University of Washington, Department of Medicine

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. september 2011

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. juni 2012

Studieafslutning (Faktiske)

1. juni 2012

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

16. maj 2011

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

24. maj 2011

Først opslået (Skøn)

26. maj 2011

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

29. juni 2018

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

25. juni 2018

Sidst verificeret

1. juni 2018

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 39288
  • P01GM032165 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner