Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Влияние многократных доз флуоксетина и метаболитов на активность CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 (FLUOXETINE)

25 июня 2018 г. обновлено: Nina Isoherranen, University of Washington
Ингибирующие лекарственные взаимодействия (DDI) вызывают серьезную озабоченность, поскольку ингибирование клиренса лекарственного средства может привести к увеличению концентрации в плазме и последующим нежелательным явлениям и токсичности. Флуоксетин (Prozac®) является широко назначаемым антидепрессантом, но также является мощным ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP). Флуоксетин был выбран в качестве модельного ингибитора для этого исследования, поскольку он является клинически важным ингибитором множества ферментов CYP с различной эффективностью для каждой изоформы. Согласно данным in vitro, флуоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6, но сильным ингибитором CYP2C19 и CYP3A4. Однако in vivo флуоксетин вызывает сильное взаимодействие с CYP2D6 и слабое или полное отсутствие взаимодействия с CYP3A4. Величина взаимодействия флуоксетина с CYP2C19 in vivo неизвестна. Это несоответствие in vitro и in vivo вызывает озабоченность по двум причинам: 1) при клинической разработке лекарств взаимодействие между лекарствами in vivo тестируется только тогда, когда эксперименты in vitro предсказывают риск DDI in vivo и 2) потому что DDI in vivo тестируются с использованием рангового подхода от наиболее сильного взаимодействия in vitro к наименее сильному до тех пор, пока не будет наблюдаться никакого взаимодействия in vivo. В этом исследовании взаимодействие между флуоксетином и CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6 будет количественно оценено одновременно, а количественные прогнозы in vitro и in vivo проверены. Флуоксетин будет вводиться перорально ежедневно в течение 14 дней, а активность CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6 будет проверена в конце приема флуоксетина с использованием смеси зондов CYP, включая кофеин, мидазолам, омепразол и декстрометорфан. Ловастатин будет вводиться в отдельный день и использоваться в качестве второго зонда CYP3A4 для проверки того, зависит ли ингибирование CYP3A4 флуоксетином от вклада кишечного CYP3A4 в клиренс зонда. Образцы плазмы и мочи будут собираться в течение 12 и 24 часов, соответственно, во время контрольных сеансов (до введения флуоксетина) и в течение 24 часов во время лечебных сеансов (многократная доза флуоксетина). Концентрации каждого из исследуемых препаратов и их метаболитов (если применимо), а также флуоксетина и его метаболитов будут измеряться в собранных образцах и проводиться фармакокинетический анализ. Первичным результатом ингибирования CYP будет увеличение площади под кривой концентрации в плазме (AUC) каждого из зондов. Нулевая гипотеза этого исследования состоит в том, что площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) кофеина, декстрометорфана , омепразол, мидазолам или ловастатин одинаковы между контрольным сеансом и сеансом флуоксетина. Поскольку ловастатин имеет наибольшую вариабельность исходной фармакокинетики, исследование было основано на конкретной нулевой гипотезе для ловастатина. Альтернативная гипотеза состоит в том, что флуоксетин снижает клиренс исследуемых препаратов, что приводит к значительному увеличению AUC между контрольным и исследуемым сеансами.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

10

Фаза

  • Непригодный

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 50 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Субъектам должно быть 18-50 лет.
  • Субъекты должны быть в настоящее время в добром здравии с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта и сердца (согласно истории болезни).
  • Лабораторные показатели указывают на нормальное состояние печени (альбумин сыворотки 3,9–5,0 г/дл, общий билирубин < 1,4 мг/дл, аланинтрансаминаза 9–60 МЕ/л и аспартатаминотрансфераза 10–40 МЕ/л) и почек (креатинин сыворотки <1,5 мг/л). dL и азот мочевины крови 7–20 мг/дл) функционируют так же, как и нормальные значения глюкозы в крови (глюкоза крови натощак < 100 мг/дл).
  • У субъектов не должно быть известной аллергии на флуоксетин или другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), бензодиазепиновые препараты, кофеин, омепразол, декстрометорфан, ловастатин или любые химически родственные препараты.
  • Женщины детородного возраста должны быть готовы принять меры для предотвращения зачатия в течение периода исследования и пройти тест на беременность в дни исследования 1 и 16.
  • Субъекты должны согласиться не принимать какие-либо известные субстраты, ингибиторы, индукторы или активаторы цитохрома Р450 (CYP) CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6 в течение двух недель до начала каждого исследования и в течение трех недель после последнего дня исследования. Этот список включает, помимо прочего, антидепрессанты и нейролептики, азольные противогрибковые средства, макролидные антибиотики, противоэпилептические препараты, антигипертензивные средства и средства, снижающие уровень холестерина. Они также должны быть готовы избегать употребления грейпфрута, грейпфрутового сока или других продуктов, содержащих грейпфрут, а также любых пищевых добавок или лекарств на растительной основе в течение того же периода времени. Будет разрешено использование оральных контрацептивов.
  • Субъекты должны быть готовы избегать продуктов, напитков или пищевых добавок, содержащих кофеин, в течение 24 часов до и во время каждой исследовательской сессии и избегать употребления алкоголя в течение 48 часов до и во время каждой исследовательской сессии.
  • Субъекты должны быть готовы избегать тяжелых упражнений во время исследования.

Критерий исключения:

  • Текущий курильщик сигарет
  • Заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта или сердца в анамнезе
  • Результаты лабораторных анализов указывают на нарушение функции печени или почек или диабет (см. критерии включения выше).
  • Аллергия на любые ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) или любой другой химически родственный препарат или на бензодиазепиновый препарат
  • Предыдущий опыт побочных эффектов флуоксетина или других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)
  • Генотип слабого метаболизатора CYP2D6 или CYP2C19 или генотип экспрессора CYP3A5
  • Недавний прием (< 2 недель) любого лекарства, о котором известно, что оно метаболизируется или изменяет активность CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 или CYP2D6.
  • Положительный тест на беременность или кормление грудью
  • Диабет, пептическая язва или воспалительное заболевание кишечника в анамнезе
  • Избыточный вес; индекс массы тела ≥ 30 или недостаточная масса тела; индекс массы тела ≤ 18
  • Использование хронических рецептурных или безрецептурных лекарств (кроме оральных контрацептивов)
  • Использование антидепрессантов в течение последних двух недель, предшествующих исследованию.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Флуоксетин ДДИ
Только рука в исследовании. Последовательный контроль (1-й и 3-й дни исследования) и лечение многократными дозами флуоксетина (16-й и 18-й дни исследования).
Лекарство: Флуоксетин, ловастатин, омепразол, кофеин, мидазолам, декстрометорфан

1 капсула флуоксетина перорально по 20 мг перорально ежедневно в 5-й день исследования, затем 3 капсулы флуоксетина 20 мг перорально ежедневно в дни исследования с 6 по 18.

В день исследования 1 и день исследования 18, 100 мг кофеина, 2 мг мидазолама, 30 мг декстрометорфана и 20 мг омепразола (состав с энтеросолюбильным покрытием) перорально с 250 мл воды.

На 3-й и 20-й день исследования 20 мг ловастатина с 250 мл воды.

Другие имена:
  • Прозак

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
AUC ловастатина в присутствии флуоксетина
Временное ограничение: Первичный результат будет оцениваться в течение 2 месяцев после регистрации последнего субъекта или через 2 года с начала регистрации в исследовании, в зависимости от того, что наступит раньше.
Нашей основной мерой результата будет взаимодействие флуоксетина с CYP3A4. Клинически значимым считается увеличение AUC для комбинации ловастатина и гидроксиловастатиновой кислоты (активная форма ловастатина) на 50% между 14-м днем ​​лечения (20-й день исследования) и контрольными днями (2-й день исследования).
Первичный результат будет оцениваться в течение 2 месяцев после регистрации последнего субъекта или через 2 года с начала регистрации в исследовании, в зависимости от того, что наступит раньше.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
AUC декстрометорфана, мидазолама и омепразола в присутствии флуоксетина
Временное ограничение: Вторичный результат будет оцениваться в течение 2 месяцев после регистрации последнего субъекта или через 2 года с начала регистрации в исследовании, в зависимости от того, что наступит раньше.
Нашей вторичной мерой результата будет взаимодействие между флуоксетином и каждым CYP, оцениваемым в коктейле. 50% увеличение AUC кофеина (CYP1A2), декстрометорфана (CYP2D6), омепразола (CYP2C19) или мидазолама (CYP3A4) между днями лечения и днями контроля считается клинически значимым. Взаимодействие флуоксетина с кофеином (CYP1A2) будет рассматриваться как отрицательный контроль для исследования. Эти AUC будут измеряться в день исследования 1 (контрольный день) и день исследования 18.
Вторичный результат будет оцениваться в течение 2 месяцев после регистрации последнего субъекта или через 2 года с начала регистрации в исследовании, в зависимости от того, что наступит раньше.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Washington

Соавторы

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Следователи

  • Главный следователь: Nina Isoherranen, PhD., University of Washington, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics
  • Главный следователь: Connie Davis, MD., University of Washington, Department of Medicine

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 сентября 2011 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июня 2012 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 июня 2012 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

16 мая 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

24 мая 2011 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

26 мая 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

29 июня 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

25 июня 2018 г.

Последняя проверка

1 июня 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 39288
  • P01GM032165 (Грант/контракт NIH США)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться