Die Auswirkungen von Mehrfachdosen von Fluoxetin und Metaboliten auf die CYP1A2-, CYP2C19-, CYP2D6- und CYP3A4-Aktivität (FLUOXETINE)

Hemmende Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs) sind ein erhebliches Problem, da die Hemmung der Arzneimittelclearance zu erhöhten Plasmakonzentrationen und nachfolgenden unerwünschten Ereignissen und Toxizitäten führen kann. Fluoxetin (Prozac®) ist ein häufig verschriebenes Antidepressivum, aber auch ein starker Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen. Fluoxetin wurde als Modellinhibitor für diese Studie ausgewählt, weil es ein klinisch wichtiger Inhibitor mehrerer CYP-Enzyme mit unterschiedlichen Stärken für jede Isoform ist. Aus In-vitro-Daten geht hervor, dass Fluoxetin ein mäßiger Inhibitor von CYP2D6, aber ein starker Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4 ist. Allerdings verursacht Fluoxetin in vivo eine starke Wechselwirkung mit CYP2D6 und eine schwache bis keine Wechselwirkung mit CYP3A4. Das Ausmaß der In-vivo-Wechselwirkung von Fluoxetin mit CYP2C19 ist nicht bekannt. Diese In-vitro-zu-in-vivo-Diskrepanz ist aus zwei Gründen besorgniserregend: 1) In der klinischen Arzneimittelentwicklung werden In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungen nur getestet, wenn In-vitro-Experimente ein Risiko für In-vivo-DDIs vorhersagen, und 2) Weil In-vivo-DDIs werden unter Verwendung eines Rangordnungsansatzes getestet, bei dem von der stärksten in vitro-Wechselwirkung zu der am wenigsten wirksamen übergegangen wird, bis keine Wechselwirkung in vivo mehr beobachtet wird. In dieser Studie wird die Wechselwirkung zwischen Fluoxetin und CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 gleichzeitig quantifiziert und die quantitativen In-vitro-zu-in-vivo-Vorhersagen getestet. Fluoxetin wird 14 Tage lang täglich oral verabreicht und die CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C19- und CYP2D6-Aktivität wird am Ende der Fluoxetin-Dosierung mit einem Cocktail aus CYP-Sonden getestet, darunter Koffein, Midazolam, Omeprazol und Dextromethorphan. Lovastatin wird an einem separaten Tag verabreicht und als zweite CYP3A4-Sonde verwendet, um zu testen, ob die CYP3A4-Hemmung durch Fluoxetin vom Beitrag des intestinalen CYP3A4 zur Sondenclearance abhängt. Plasma- und Urinproben werden 12 bzw. 24 Stunden lang während der Kontrollsitzungen (vor der Fluoxetin-Verabreichung) und 24 Stunden lang während der Behandlungssitzungen (Fluoxetin-Mehrfachdosis) entnommen. Die Konzentrationen jedes der Sondenmedikamente und ihrer Metaboliten (falls zutreffend) sowie von Fluoxetin und seinen Metaboliten werden in den gesammelten Proben gemessen und eine pharmakokinetische Analyse wird durchgeführt. Die primären Ergebnismaße für die CYP-Hemmung sind die Zunahme der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) jeder der Sonden. Die Nullhypothese dieser Studie ist, dass die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUCs) von Koffein, Dextromethorphan , Omeprazol, Midazolam oder Lovastatin sind die gleichen zwischen der Kontrollsitzung und der Fluoxetin-Sitzung. Da Lovastatin die größte Variabilität in seiner Baseline-Pharmakokinetik aufweist, wurde die Studie auf der Grundlage der spezifischen Nullhypothese für Lovastatin betrieben. Die Alternativhypothese ist, dass Fluoxetin die Clearance der Sondenmedikamente verringert, was zu einem signifikanten Anstieg der AUCs zwischen den Kontroll- und Studiensitzungen führt.