Os efeitos de doses múltiplas de fluoxetina e metabólitos na atividade CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 (FLUOXETINE)
25 de junho de 2018 atualizado por: Nina Isoherranen, University of Washington
As interações medicamentosas inibitórias (IDs) são uma preocupação considerável, pois a inibição da depuração da droga pode levar ao aumento das concentrações plasmáticas e subsequentes eventos adversos e toxicidades.
A fluoxetina (Prozac®) é um antidepressivo amplamente prescrito, mas também é um potente inibidor das enzimas do citocromo P450 (CYP).
A fluoxetina foi escolhida como inibidor modelo para este estudo porque é um inibidor clinicamente importante de várias enzimas CYP com potências variadas para cada isoforma.
A partir de dados in vitro, prevê-se que a fluoxetina seja um inibidor moderado do CYP2D6, mas um forte inibidor do CYP2C19 e do CYP3A4.
No entanto, a fluoxetina in vivo causa uma interação potente com CYP2D6 e uma interação fraca ou nula com CYP3A4.
A magnitude da interação in vivo da fluoxetina com o CYP2C19 não é conhecida.
Essa discrepância in vitro para in vivo é preocupante por dois motivos: 1) No desenvolvimento de medicamentos clínicos, as interações medicamentosas in vivo são testadas apenas quando experimentos in vitro prevêem um risco de DDIs in vivo e 2) Porque as DDIs in vivo são testados usando uma abordagem de ordem de classificação indo da interação in vitro mais potente para a menos potente até que nenhuma interação in vivo seja observada.
Neste estudo, a interação entre fluoxetina e CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6 será quantificada simultaneamente e as previsões quantitativas in vitro para in vivo testadas.
A fluoxetina será administrada por via oral diariamente por 14 dias e a atividade CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6 será testada no final da dosagem de fluoxetina usando um coquetel de sondas CYP incluindo cafeína, midazolam, omeprazol e dextrometorfano.
A lovastatina será administrada em um dia separado e usada como uma segunda sonda CYP3A4 para testar se a inibição do CYP3A4 pela fluoxetina depende da contribuição do CYP3A4 intestinal para a depuração da sonda.
Amostras de plasma e urina serão coletadas por 12 e 24 horas, respectivamente, durante as sessões de controle (antes da administração de fluoxetina) e por 24 horas durante as sessões de tratamento (dose múltipla de fluoxetina).
As concentrações de cada uma das drogas sonda e seus metabólitos (quando aplicável), bem como de fluoxetina e seus metabólitos serão mensuradas nas amostras coletadas e a análise farmacocinética será realizada.
As medidas de resultados primários para a inibição do CYP serão o aumento na área sob a curva de tempo de concentração plasmática (AUC) de cada uma das sondas. A hipótese nula deste estudo é que a área sob as curvas de tempo de concentração plasmática (AUCs) de cafeína, dextrometorfano , omeprazol, midazolam ou lovastatina são os mesmos entre a sessão controle e a sessão de fluoxetina.
Como a lovastatina tem a maior variabilidade em sua farmacocinética basal, o estudo foi desenvolvido com base na hipótese nula específica para a lovastatina.
A hipótese alternativa é que a fluoxetina diminui a depuração das drogas sonda, resultando em um aumento significativo nas AUCs entre as sessões de controle e de estudo.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
10
Estágio
- Não aplicável
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 50 anos (Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os participantes devem ter entre 18 e 50 anos.
- Os indivíduos devem estar atualmente com boa saúde, com função gastrointestinal e cardíaca normais (conforme determinado pelo histórico médico)
- Valores laboratoriais indicativos de fígado normal (Albumina sérica 3,9 - 5,0 g/dL, Bilirrubina total < 1,4 mg/dL, Alanina transaminase 9 - 60 UI/L e Aspartato transaminase 10 - 40 UI/L) e rim (Creatinina sérica < 1,5 mg/ dL e Nitrogênio ureico no sangue 7 - 20 mg/dL) funcionam bem como valores normais de glicose no sangue (Glicemia em jejum < 100 mg/dL).
- Os participantes não devem ter alergias conhecidas à fluoxetina ou a outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), medicamentos benzodiazepínicos, cafeína, omeprazol, dextrometorfano, lovastatina ou qualquer medicamento quimicamente relacionado.
- As mulheres em idade reprodutiva devem estar dispostas a usar medidas para evitar a concepção durante o período do estudo e dispostas a fazer um teste de gravidez nos dias 1 e 16 do estudo.
- Os indivíduos devem concordar em não tomar quaisquer substratos, inibidores, indutores ou ativadores conhecidos do citocromo P450 (CYP) CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6 por duas semanas antes do início de cada estudo até três semanas após o último dia do estudo. Esta lista inclui, entre outros, agentes antidepressivos e antipsicóticos, agentes antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos, medicamentos antiepilépticos, agentes anti-hipertensivos e agentes redutores do colesterol. Eles também devem estar dispostos a evitar a ingestão de toranja, suco de toranja ou outros produtos que contenham toranja e qualquer suplemento nutricional ou medicamento à base de ervas pelo mesmo período de tempo. O uso de contraceptivos orais será permitido.
- Os indivíduos devem estar dispostos a evitar alimentos, bebidas ou suplementos dietéticos que contenham cafeína por 24 horas antes e durante cada sessão de estudo e evitar o álcool por 48 horas antes e durante cada sessão de estudo.
- Os indivíduos devem estar dispostos a evitar exercícios pesados durante o estudo
Critério de exclusão:
- Fumante atual
- História de doença hepática, renal, gastrointestinal ou cardíaca
- Resultados de testes de laboratório indicativos de função hepática ou renal anormal ou diabetes (veja os critérios de inclusão acima).
- Alergia a qualquer inibidor da monoamina oxidase (IMAO) ou a qualquer outro medicamento quimicamente relacionado ou a medicamentos benzodiazepínicos
- Experiência anterior de efeitos colaterais da fluoxetina ou outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs)
- Genótipo CYP2D6 ou CYP2C19 metabolizador fraco ou genótipo expressor CYP3A5
- Ingestão recente (< 2 semanas) de qualquer medicamento conhecido por ser metabolizado ou alterar a atividade do CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 ou CYP2D6
- Um teste de gravidez positivo ou amamentação
- Histórico de diabetes, úlcera péptica ou doença inflamatória intestinal
- Excesso de peso; um índice de massa corporal ≥ 30 ou baixo peso; um índice de massa corporal de ≤ 18
- Uso de medicamentos prescritos ou de venda livre (exceto anticoncepcionais orais)
- Uso de antidepressivos nas últimas duas semanas anteriores ao estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Fluoxetina DDI
Único braço no estudo.
Controle sucessivo (dias de estudo 1 e 3) e sessões de tratamento de dose múltipla com fluoxetina (dias de estudo 16 e 18).
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1x20mg cápsulas orais de fluoxetina por via oral diariamente no Estudo Dia 5, então 3x20mg cápsulas de fluoxetina por via oral diariamente nos Dias de Estudo 6 a 18. No estudo dia 1 e estudo dia 18, 100 mg de cafeína, 2 mg de midazolam, 30 mg de dextrometorfano e 20 mg de omeprazol (formulação com revestimento entérico) por via oral com 250 mL de água. No estudo dia 3 e estudo dia 20 20mg de lovastatina com 250mL de água.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Lovastatina AUC na Presença de Fluoxetina
Prazo: O resultado primário será avaliado dentro de 2 meses após a inscrição do último sujeito ou 2 anos após o início da inscrição no estudo, o que ocorrer primeiro.
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Nosso desfecho primário será a interação da fluoxetina com o CYP3A4.
Um aumento de 50% na AUC para lovastatina mais ácido hidroxilovastatina (a forma ativa da lovastatina) entre o dia 14 de tratamento (dia 20 do estudo) e os dias de controle (dia 2 do estudo) é considerado clinicamente significativo.
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O resultado primário será avaliado dentro de 2 meses após a inscrição do último sujeito ou 2 anos após o início da inscrição no estudo, o que ocorrer primeiro.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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AUC de dextrometorfano, midazolam e omeprazol na presença de fluoxetina
Prazo: O resultado secundário será avaliado dentro de 2 meses após a inscrição do último sujeito ou 2 anos após o início da inscrição no estudo, o que ocorrer primeiro.
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Nossa medida de desfecho secundário será a interação entre a fluoxetina e cada CYP avaliado no coquetel.
Um aumento de 50% na AUC da cafeína (CYP1A2), dextrometorfano (CYP2D6), omeprazol (CYP2C19) ou midazolam (CYP3A4) entre o tratamento e os dias de controle é considerado clinicamente significativo.
A interação da fluoxetina com a cafeína (CYP1A2) será considerada como controle negativo para o estudo.
Essas AUCs serão medidas no dia 1 do estudo (dia de controle) e no dia 18 do estudo
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O resultado secundário será avaliado dentro de 2 meses após a inscrição do último sujeito ou 2 anos após o início da inscrição no estudo, o que ocorrer primeiro.
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Nina Isoherranen, PhD., University of Washington, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics
- Investigador principal: Connie Davis, MD., University of Washington, Department of Medicine
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de setembro de 2011
Conclusão Primária (Real)
1 de junho de 2012
Conclusão do estudo (Real)
1 de junho de 2012
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
16 de maio de 2011
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
24 de maio de 2011
Primeira postagem (Estimativa)
26 de maio de 2011
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
29 de junho de 2018
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
25 de junho de 2018
Última verificação
1 de junho de 2018
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Depressores do Sistema Nervoso Central
- Inibidores Enzimáticos
- Anestésicos Intravenosos
- Anestésicos Gerais
- Anestésicos
- Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios
- Agentes Aminoácidos Excitatórios
- Antagonistas purinérgicos
- Agentes Purinérgicos
- Antimetabólitos
- Agentes gastrointestinais
- Agentes Anticolesterêmicos
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Inibidores da hidroximetilglutaril-CoA redutase
- Agentes Tranquilizantes
- Drogas Psicotrópicas
- Inibidores de Captação de Serotonina
- Inibidores de Captação de Neurotransmissores
- Moduladores de transporte de membrana
- Agentes de Serotonina
- Antidepressivos
- Hipnóticos e Sedativos
- Adjuvantes, Anestesia
- Agentes Anti-Ansiedade
- Moduladores GABA
- Agentes GABA
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Agentes antidepressivos de segunda geração
- Inibidores do citocromo P-450 CYP2D6
- Agentes do Sistema Respiratório
- Agentes anti-úlcera
- Inibidores da bomba de protões
- Inibidores da fosfodiesterase
- Antagonistas dos Receptores P1 Purinérgicos
- Estimulantes do Sistema Nervoso Central
- Antitussígenos
- Midazolam
- Dextrometorfano
- Cafeína
- Fluoxetina
- Omeprazol
- Lovastatina
- L 647318
- Diidromevinolina
Outros números de identificação do estudo
- 39288
- P01GM032165 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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