CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4 활성에 대한 다회 투여 Fluoxetine 및 대사체의 효과 (FLUOXETINE)

억제 약물 간 상호 작용(DDI)은 약물 청소율의 억제가 혈장 농도 증가 및 후속 부작용 및 독성으로 이어질 수 있기 때문에 상당한 우려 사항입니다. Fluoxetine(Prozac®)은 널리 처방되는 항우울제이지만 시토크롬 P450(CYP) 효소의 강력한 억제제이기도 합니다. Fluoxetine은 각 isoform에 대해 다양한 효능을 가진 여러 CYP 효소의 임상적으로 중요한 억제제이기 때문에 본 연구의 모델 억제제로 선택되었습니다. in vitro 데이터에서 fluoxetine은 CYP2D6의 중등도 억제제이지만 CYP2C19 및 CYP3A4의 강력한 억제제로 예측됩니다. 그러나 생체 내 플루옥세틴은 CYP2D6과 강력한 상호작용을 일으키고 CYP3A4와는 약한 상호작용을 일으킵니다. CYP2C19와 플루옥세틴의 생체 내 상호 작용의 크기는 알려져 있지 않습니다. 이러한 in vitro-in vivo 불일치는 두 가지 이유로 우려됩니다. 1) 임상 약물 개발에서 in vivo 약물 간 상호 작용은 in vitro 실험에서 in vivo DDI의 위험을 예측할 때만 테스트하고 2) in vivo DDI가 생체내 상호작용이 관찰되지 않을 때까지 가장 강력한 시험관내 상호작용에서 가장 덜 강력한 상호작용으로 가는 순위 접근 방식을 사용하여 테스트됩니다. 이 연구에서는 플루옥세틴과 CYP3A4, CYP2C19 및 CYP2D6 사이의 상호작용을 동시에 정량화하고 시험관 내에서 생체 내로의 정량적 예측을 테스트할 것입니다. 플루옥세틴은 14일 동안 매일 경구 투여되며 CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 및 CYP2D6 활성은 카페인, 미다졸람, 오메프라졸 및 덱스트로메토르판을 포함한 CYP 프로브 칵테일을 사용하여 플루옥세틴 ​​투여 종료 시 테스트됩니다. 로바스타틴은 별도의 날에 투여되고 플루옥세틴에 의한 CYP3A4 억제가 탐침 제거에 대한 장내 CYP3A4의 기여에 의존하는지 여부를 테스트하기 위한 두 번째 CYP3A4 탐침으로 사용됩니다. 혈장 및 소변 샘플은 제어 세션(플루옥세틴 ​​투여 전) 동안 및 치료 세션(플루옥세틴 ​​다중 투여) 동안 24시간 동안 각각 12시간 및 24시간 동안 수집됩니다. 수집된 검체에서 각 프로브 약물 및 대사체(해당되는 경우), 플루옥세틴 ​​및 대사체의 농도를 측정하고 약동학 분석을 수행합니다. CYP 억제에 대한 주요 결과 측정은 각 프로브의 혈장 농도 시간 곡선(AUC) 아래 영역의 증가입니다. 이 연구의 귀무 가설은 카페인, 덱스트로메토르판의 혈장 농도 시간 곡선(AUC) 아래 영역이 , 오메프라졸, 미다졸람 또는 로바스타틴은 제어 세션과 플루옥세틴 ​​세션 간에 동일합니다. 로바스타틴은 기본 약동학에서 가장 큰 가변성을 갖기 때문에 연구는 로바스타틴에 대한 특정 귀무 가설을 기반으로 강화되었습니다. 대체 가설은 플루옥세틴이 탐침 약물의 청소율을 감소시켜 대조군과 연구 기간 사이에 AUC가 크게 증가한다는 것입니다.