Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Fluoksetiinin ja aineenvaihdunta-annosten vaikutukset CYP1A2-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4-aktiivisuuteen (FLUOXETINE)

maanantai 25. kesäkuuta 2018 päivittänyt: Nina Isoherranen, University of Washington
Lääkeaine-inhibiittorivuorovaikutukset (DDI:t) ovat huomattava huolenaihe, koska lääkkeen puhdistuman estäminen voi johtaa plasman pitoisuuksien suurenemiseen ja sitä seuraaviin haittatapahtumiin ja toksisuuksiin. Fluoksetiini (Prozac®) on laajalti määrätty masennuslääke, mutta se on myös voimakas sytokromi P450 (CYP) -entsyymien estäjä. Fluoksetiini valittiin malli-inhibiittoriksi tähän tutkimukseen, koska se on kliinisesti tärkeä useiden CYP-entsyymien estäjä, jonka tehot vaihtelevat kunkin isoformin osalta. In vitro -tietojen perusteella fluoksetiinin ennustetaan olevan kohtalainen CYP2D6:n estäjä, mutta voimakas CYP2C19:n ja CYP3A4:n estäjä. Kuitenkin in vivo fluoksetiini aiheuttaa voimakkaan yhteisvaikutuksen CYP2D6:n kanssa ja heikosti tai ei ollenkaan yhteisvaikutusta CYP3A4:n kanssa. Fluoksetiinin in vivo -vuorovaikutuksen suuruutta CYP2C19:n kanssa ei tunneta. Tämä in vitro-in vivo -ero on huolestuttava kahdesta syystä: 1) Kliinisessä lääkekehityksessä in vivo lääkeaineiden yhteisvaikutuksia testataan vain, kun in vitro -kokeet ennustavat riskin in vivo DDI:ille ja 2) Koska in vivo DDI:t testataan käyttämällä järjestyslähestymistapaa, jossa siirrytään voimakkaimmasta in vitro -vuorovaikutuksesta vähiten voimakkaampaan, kunnes vuorovaikutusta ei havaita in vivo. Tässä tutkimuksessa fluoksetiinin ja CYP3A4:n, CYP2C19:n ja CYP2D6:n välinen yhteisvaikutus kvantifioidaan samanaikaisesti ja kvantitatiiviset in vitro-in vivo -ennusteet testataan. Fluoksetiinia annetaan suun kautta päivittäin 14 päivän ajan, ja CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C19- ja CYP2D6-aktiivisuus testataan fluoksetiiniannoksen lopussa käyttämällä CYP-koettimien, mukaan lukien kofeiinia, midatsolaamia, omepratsolia ja dekstrometorfaania, yhdistelmää. Lovastatiinia annetaan erillisenä päivänä ja sitä käytetään toisena CYP3A4-koettimena sen testaamiseen, riippuuko fluoksetiinin CYP3A4:n esto suoliston CYP3A4:n osuudesta koettimen puhdistumaan. Plasma- ja virtsanäytteitä kerätään 12 ja 24 tunnin ajan kontrolliistuntojen aikana (ennen fluoksetiinin antamista) ja 24 tunnin ajan hoitojaksojen aikana (fluoksetiinin moninkertainen annos). Kerätyistä näytteistä mitataan kunkin koetinlääkkeen ja niiden metaboliittien (tarvittaessa) sekä fluoksetiinin ja sen metaboliittien pitoisuudet ja suoritetaan farmakokineettinen analyysi. CYP-estämisen ensisijaiset tulosmittaukset ovat kunkin koettimen plasman pitoisuuksien aikakäyrän (AUC) alapuolella olevan pinta-alan kasvu. Tämän tutkimuksen nollahypoteesi on, että kofeiinin, dekstrometorfaanin plasmapitoisuuksien aikakäyrän (AUC) alla oleva pinta-ala. omepratsoli, midatsolaami tai lovastatiini ovat samat kontrollijakson ja fluoksetiinijakson välillä. Koska lovastatiinilla on suurin vaihtelu lähtötasonsa farmakokinetiikassa, tutkimus perustui lovastatiinin spesifiseen nollahypoteesiin. Vaihtoehtoinen hypoteesi on, että fluoksetiini vähentää koetinlääkkeiden puhdistumaa, mikä johtaa merkittävään AUC-arvon nousuun kontrolli- ja tutkimusistuntojen välillä.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

10

Vaihe

  • Ei sovellettavissa

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 50 vuotta (Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Tutkittavien tulee olla 18-50-vuotiaita.
  • Tutkittavien on tällä hetkellä oltava hyvässä kunnossa, ja heidän maha-suolikanavan ja sydämen toiminta on normaali (sairaushistorian perusteella)
  • Laboratorioarvot, jotka osoittavat normaalin maksan (seerumin albumiini 3,9 - 5,0 g/dl, kokonaisbilirubiini < 1,4 mg/dl, alaniinitransaminaasi 9 - 60 IU/l ja aspartaattitransaminaasi 10 - 40 IU/l) ja munuaiset (seerumin kreatiniini < 1,5 mg/l) dL ja Blood Urea Typpi 7 - 20 mg/dl) toimivat samoin kuin normaalit verensokeriarvot (Paastoverensokeri < 100 mg/dl).
  • Koehenkilöillä ei saa olla tunnettuja allergioita fluoksetiinille tai muille selektiivisille serotoniinin takaisinoton estäjille (SSRI), monoamiinioksidaasin estäjille (MAOI), bentsodiatsepiinilääkkeille, kofeiinille, omepratsolille, dekstrometorfaanille, lovastatiinille tai millekään kemiallisesti samankaltaiselle lääkkeelle.
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee olla valmiita käyttämään toimenpiteitä hedelmöittymisen välttämiseksi tutkimusjakson aikana ja halukkaita raskaustestiin opintopäivinä 1 ja 16.
  • Koehenkilöiden on suostuttava olemaan ottamatta mitään tunnettuja sytokromi P450:n (CYP) CYP1A2:n, CYP3A4:n, CYP2C19:n ja CYP2D6:n substraatteja, inhibiittoreita, indusoijia tai aktivaattoreita kahteen viikkoon ennen kunkin tutkimuksen alkua ja kolmen viikon ajan viimeisen tutkimuspäivän jälkeen. Tämä luettelo sisältää masennuslääkkeet ja psykoosilääkkeet, atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit, epilepsialääkkeet, verenpainelääkkeet ja kolesterolia alentavat aineet, mutta ei rajoitu niihin. Heidän on myös oltava valmiita välttämään greipin, greippimehun tai muiden greippiä sisältävien tuotteiden sekä yrttipohjaisten ravintolisien tai lääkkeiden nauttimista samana ajanjaksona. Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden käyttö sallitaan.
  • Koehenkilöiden on oltava valmiita välttämään kofeiinia sisältäviä ruokia, juomia tai ravintolisät 24 tuntia ennen jokaista tutkimuskertaa ja sen ajan ja välttämään alkoholia 48 tuntia ennen jokaista tutkimuskertaa ja sen aikana.
  • Koehenkilöiden on oltava valmiita välttämään raskasta rasitusta tutkimuksen aikana

Poissulkemiskriteerit:

  • Nykyinen tupakanpolttaja
  • Aiemmin maksan, munuaisten, maha-suolikanavan tai sydänsairaus
  • Laboratoriotestitulokset viittaavat epänormaaliin maksan tai munuaisten toimintaan tai diabetekseen (katso yllä sisällyttämiskriteerit).
  • Allergia mille tahansa monoamiinioksidaasin estäjille (MAOI) tai muille kemiallisesti samankaltaisille lääkkeille tai bentsodiatsepiinilääkkeelle
  • Aiempi kokemus fluoksetiinin tai muiden selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) sivuvaikutuksista
  • CYP2D6- tai CYP2C19-heikon metaboloijan genotyyppi tai CYP3A5-ekspressiogenotyyppi
  • Viimeaikainen (< 2 viikkoa) lääkkeen nauttiminen, jonka tiedetään metaboloituvan CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C19- tai CYP2D6-aktiivisuuden kautta tai muuttavan
  • Positiivinen raskaustesti tai imetys
  • Diabetes, peptinen haava tai tulehduksellinen suolistosairaus
  • Ylipainoinen; painoindeksi ≥ 30 tai alipaino; painoindeksi ≤ 18
  • Kroonisten reseptilääkkeiden tai käsikauppalääkkeiden käyttö (paitsi suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet)
  • Masennuslääkkeiden käyttö tutkimusta edeltäneiden kahden viikon aikana

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Fluoksetiini DDI
Työhuoneessa vain käsi. Peräkkäiset kontrollit (tutkimuspäivät 1 ja 3) ja fluoksetiini-moniannoshoito (tutkimuspäivät 16 ja 18) istunnot.
Lääke: Fluoksetiini, lovastatiini, omepratsoli, kofeiini, midatsolaami, dekstrometorfaani

1 x 20 mg oraalista fluoksetiinikapselia suun kautta päivittäin tutkimuspäivänä 5, sitten 3 x 20 mg fluoksetiinikapselia suun kautta päivittäin tutkimuspäivinä 6-18.

Tutkimuspäivänä 1 ja tutkimuspäivänä 18 100 mg kofeiinia, 2 mg midatsolaamia, 30 mg dekstrometorfaania ja 20 mg omepratsolia (enteerisesti päällystetty formulaatio) suun kautta 250 ml:n kanssa vettä.

Tutkimuspäivänä 3 ja tutkimuspäivänä 20 20 mg lovastatiinia 250 ml:n kanssa vettä.

Muut nimet:
  • Prozac

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Lovastatiinin AUC fluoksetiinin läsnä ollessa
Aikaikkuna: Ensisijainen tulos arvioidaan 2 kuukauden kuluessa viimeisen koehenkilön ilmoittautumisesta tai 2 vuoden kuluttua opiskelun alkamisesta sen mukaan, kumpi on aikaisemmin.
Ensisijainen tulosmittarimme on fluoksetiinin vuorovaikutus CYP3A4:n kanssa. Lovastatiinin ja hydroksi-lovastatiinihapon (lovastatiinin aktiivinen muoto) AUC-arvon 50 % nousua hoitopäivän 14 (tutkimuspäivä 20) ja kontrollipäivien (tutkimuspäivä 2) välillä pidetään kliinisesti merkitsevänä.
Ensisijainen tulos arvioidaan 2 kuukauden kuluessa viimeisen koehenkilön ilmoittautumisesta tai 2 vuoden kuluttua opiskelun alkamisesta sen mukaan, kumpi on aikaisemmin.

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Dekstrometorfaanin, midatsolaamin ja omepratsolin AUC fluoksetiinin läsnä ollessa
Aikaikkuna: Toissijainen tulos arvioidaan 2 kuukauden kuluessa viimeisen koehenkilön ilmoittautumisesta tai 2 vuoden kuluttua opintoihin ilmoittautumisen alkamisesta sen mukaan, kumpi on aikaisempi.
Toissijainen tulosmittarimme on fluoksetiinin ja kunkin cocktailissa arvioitavan CYP:n välinen vuorovaikutus. Kofeiinin (CYP1A2), dekstrometorfaanin (CYP2D6), omepratsolin (CYP2C19) tai midatsolaamin (CYP3A4) AUC-arvon 50 % nousua hoito- ja kontrollipäivien välillä pidetään kliinisesti merkitsevänä. Fluoksetiinin ja kofeiinin (CYP1A2) vuorovaikutusta pidetään tutkimuksen negatiivisena kontrollina. Nämä AUC-arvot mitataan tutkimuspäivänä 1 (kontrollipäivä) ja tutkimuspäivänä 18
Toissijainen tulos arvioidaan 2 kuukauden kuluessa viimeisen koehenkilön ilmoittautumisesta tai 2 vuoden kuluttua opintoihin ilmoittautumisen alkamisesta sen mukaan, kumpi on aikaisempi.

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University of Washington

Yhteistyökumppanit

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Tutkijat

  • Päätutkija: Nina Isoherranen, PhD., University of Washington, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics
  • Päätutkija: Connie Davis, MD., University of Washington, Department of Medicine

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Torstai 1. syyskuuta 2011

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Perjantai 1. kesäkuuta 2012

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Perjantai 1. kesäkuuta 2012

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 16. toukokuuta 2011

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 24. toukokuuta 2011

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Torstai 26. toukokuuta 2011

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 29. kesäkuuta 2018

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 25. kesäkuuta 2018

Viimeksi vahvistettu

Perjantai 1. kesäkuuta 2018

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 39288
  • P01GM032165 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa