Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

De effecten van meerdere doses fluoxetine en metabolieten op CYP1A2-, CYP2C19-, CYP2D6- en CYP3A4-activiteit (FLUOXETINE)

25 juni 2018 bijgewerkt door: Nina Isoherranen, University of Washington
Remmende geneesmiddeleninteracties (DDI's) zijn een grote zorg, aangezien remming van de klaring van geneesmiddelen kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties en daaropvolgende bijwerkingen en toxiciteiten. Fluoxetine (Prozac®) is een algemeen voorgeschreven antidepressivum, maar is ook een krachtige remmer van cytochroom P450 (CYP)-enzymen. Fluoxetine werd gekozen als de modelremmer voor deze studie omdat het een klinisch belangrijke remmer is van meerdere CYP-enzymen met verschillende potenties voor elke isovorm. Uit in-vitrogegevens wordt voorspeld dat fluoxetine een matige remmer van CYP2D6 is, maar een sterke remmer van CYP2C19 en CYP3A4. In vivo veroorzaakt fluoxetine echter een krachtige interactie met CYP2D6 en een zwakke tot geen interactie met CYP3A4. De omvang van de in vivo interactie van fluoxetine met CYP2C19 is niet bekend. Deze discrepantie tussen in vitro en in vivo is om twee redenen zorgwekkend: 1) bij de klinische ontwikkeling van geneesmiddelen worden in vivo interacties tussen geneesmiddelen alleen getest wanneer in vitro experimenten een risico op in vivo DDI's voorspellen en 2) omdat in vivo DDI's worden getest met behulp van een rangordebenadering van de krachtigste in vitro-interactie naar de minst krachtige totdat er geen interactie in vivo wordt waargenomen. In deze studie zal de interactie tussen fluoxetine en CYP3A4, CYP2C19 en CYP2D6 gelijktijdig worden gekwantificeerd en de kwantitatieve in vitro-naar-in vivo voorspellingen worden getest. Fluoxetine zal gedurende 14 dagen dagelijks oraal worden toegediend en de CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C19- en CYP2D6-activiteit zal worden getest aan het einde van de fluoxetinedosering met behulp van een cocktail van CYP-sondes, waaronder cafeïne, midazolam, omeprazol en dextromethorfan. Lovastatine wordt op een andere dag toegediend en gebruikt als een tweede CYP3A4-probe om te testen of CYP3A4-remming door fluoxetine afhangt van de bijdrage van intestinale CYP3A4 aan de sondeklaring. Plasma- en urinemonsters worden gedurende respectievelijk 12 en 24 uur verzameld tijdens de controlesessies (vóór toediening van fluoxetine) en gedurende 24 uur tijdens de behandelingssessies (meervoudige doses fluoxetine). De concentraties van elk van de probegeneesmiddelen en hun metabolieten (indien van toepassing) evenals fluoxetine en zijn metabolieten zullen worden gemeten in de verzamelde monsters en er zal een farmacokinetische analyse worden uitgevoerd. De primaire uitkomstmaten voor CYP-remming zijn de toename van de oppervlakte onder plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) van elk van de sondes. De nulhypothese van deze studie is dat de oppervlakte onder plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC's) van cafeïne, dextromethorfan , omeprazol, midazolam of lovastatine zijn hetzelfde tussen de controlesessie en de fluoxetinesessie. Omdat lovastatine de grootste variabiliteit heeft in de uitgangsfarmacokinetiek, werd het onderzoek ondersteund op basis van de specifieke nulhypothese voor lovastatine. De alternatieve hypothese is dat fluoxetine de klaring van de probegeneesmiddelen vermindert, wat resulteert in een significante toename van de AUC's tussen de controle- en studiesessies.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

10

Fase

  • Niet toepasbaar

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 50 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Onderwerpen moeten 18-50 jaar oud zijn.
  • Proefpersonen moeten momenteel in goede gezondheid verkeren met een normale gastro-intestinale en hartfunctie (zoals bepaald door medische geschiedenis)
  • Laboratoriumwaarden wijzen op een normale lever (serumalbumine 3,9 - 5,0 g/dl, totaal bilirubine < 1,4 mg/dl, alaninetransaminase 9 - 60 IE/l en aspartaattransaminase 10 - 40 IE/l) en nier (serumcreatinine < 1,5 mg/l). dl en bloedureumstikstof 7 - 20 mg/dl) functioneren evenals normale bloedglucosewaarden (nuchtere bloedglucose < 100 mg/dl).
  • Proefpersonen mogen geen bekende allergieën hebben voor fluoxetine of andere selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), benzodiazepinegeneesmiddelen, cafeïne, omeprazol, dextromethorfan, lovastatine of een chemisch verwant geneesmiddel.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn maatregelen te nemen om conceptie tijdens de onderzoeksperiode te voorkomen en bereid zijn om een ​​zwangerschapstest te ondergaan op studiedagen 1 en 16.
  • Proefpersonen moeten ermee instemmen geen bekende substraten, remmers, inductoren of activatoren van cytochroom P450 (CYP) CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 en CYP2D6 in te nemen gedurende twee weken vóór de start van elk onderzoek tot en met drie weken na de laatste dag van het onderzoek. Deze lijst omvat, maar is niet beperkt tot, antidepressiva en antipsychotica, azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica, anti-epileptica, antihypertensiva en cholesterolverlagende middelen. Ze moeten ook bereid zijn om gedurende dezelfde periode geen grapefruit, grapefruitsap of andere producten die grapefruit bevatten, en voedingssupplementen of medicijnen op basis van kruiden te gebruiken. Het gebruik van orale anticonceptiva is toegestaan.
  • Proefpersonen moeten bereid zijn om gedurende 24 uur voorafgaand aan en tijdens elke studiesessie cafeïnehoudende voedingsmiddelen, dranken of voedingssupplementen te vermijden en gedurende 48 uur voorafgaand aan en tijdens elke studiesessie alcohol te vermijden.
  • Proefpersonen moeten bereid zijn zware inspanning tijdens het onderzoek te vermijden

Uitsluitingscriteria:

  • Huidige sigarettenroker
  • Geschiedenis van lever-, nier-, gastro-intestinale of hartaandoeningen
  • Laboratoriumtestresultaten die wijzen op een abnormale lever- of nierfunctie of diabetes (zie bovenstaande inclusiecriteria).
  • Allergie voor monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of een ander chemisch verwant geneesmiddel of voor benzodiazepinegeneesmiddel
  • Eerdere ervaring met bijwerkingen van fluoxetine of andere selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)
  • CYP2D6- of CYP2C19-genotype van slechte metaboliseerder of genotype van CYP3A5-expressor
  • Recente inname (< 2 weken) van medicatie waarvan bekend is dat deze wordt gemetaboliseerd door of de activiteit van CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 of CYP2D6 verandert of deze verandert
  • Een positieve zwangerschapstest of borstvoeding
  • Geschiedenis van diabetes, maagzweer of inflammatoire darmziekte
  • Overgewicht; een body mass index ≥ 30 of ondergewicht; een body mass index van ≤ 18
  • Gebruik van chronisch voorgeschreven of vrij verkrijgbare medicijnen (behalve orale anticonceptiva)
  • Gebruik van antidepressiva gedurende de laatste twee weken voorafgaand aan het onderzoek

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Fundamentele wetenschap
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Fluoxetine DDI
Alleen arm in de studeerkamer. Opeenvolgende controlesessies (onderzoeksdagen 1 en 3) en behandeling met meerdere doses fluoxetine (onderzoeksdagen 16 en 18).
Geneesmiddel: Fluoxetine, Lovastatine, Omeprazol, cafeïne, midazolam, dextromethorfan

1 x 20 mg orale fluoxetine-capsules via de mond per dag op studiedag 5, daarna dagelijks 3 x 20 mg fluoxetine-capsules via de mond op studiedagen 6 tot en met 18.

Op studiedag 1 en studiedag 18, 100 mg cafeïne, 2 mg midazolam, 30 mg dextromethorfan en 20 mg omeprazol (maagsapresistente formulering) oraal met 250 ml water.

Op studiedag 3 en studiedag 20 20 mg lovastatine met 250 ml water.

Andere namen:
  • Prozac

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Lovastatine AUC in aanwezigheid van fluoxetine
Tijdsspanne: De primaire uitkomst wordt beoordeeld binnen 2 maanden nadat het laatste vak is ingeschreven of 2 jaar vanaf het begin van de studie-inschrijving, afhankelijk van wat het eerst komt.
Onze primaire uitkomstmaat is de interactie van fluoxetine met CYP3A4. Een toename van 50% van de AUC voor lovastatine plus hydroxylovastatinezuur (de actieve vorm van lovastatine) tussen behandelingsdag 14 (onderzoeksdag 20) en controledagen (onderzoeksdag 2) wordt als klinisch significant beschouwd.
De primaire uitkomst wordt beoordeeld binnen 2 maanden nadat het laatste vak is ingeschreven of 2 jaar vanaf het begin van de studie-inschrijving, afhankelijk van wat het eerst komt.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
AUC van dextromethorfan, midazolam en omeprazol in aanwezigheid van fluoxetine
Tijdsspanne: De secundaire uitkomst wordt beoordeeld binnen 2 maanden nadat het laatste vak is ingeschreven of 2 jaar vanaf het begin van de studie-inschrijving, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Onze secundaire uitkomstmaat is de interactie tussen fluoxetine en elke CYP die in de cocktail wordt geëvalueerd. Een toename van 50% van de AUC van cafeïne (CYP1A2), dextromethorfan (CYP2D6), omeprazol (CYP2C19) of midazolam (CYP3A4) tussen behandelings- en controledagen wordt als klinisch significant beschouwd. De interactie van fluoxetine met cafeïne (CYP1A2) zal worden beschouwd als een negatieve controle voor het onderzoek. Deze AUC's worden gemeten op studiedag 1 (controledag) en studiedag 18
De secundaire uitkomst wordt beoordeeld binnen 2 maanden nadat het laatste vak is ingeschreven of 2 jaar vanaf het begin van de studie-inschrijving, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Washington

Medewerkers

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Nina Isoherranen, PhD., University of Washington, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics
  • Hoofdonderzoeker: Connie Davis, MD., University of Washington, Department of Medicine

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 september 2011

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juni 2012

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 juni 2012

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

16 mei 2011

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

24 mei 2011

Eerst geplaatst (Schatting)

26 mei 2011

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

29 juni 2018

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

25 juni 2018

Laatst geverifieerd

1 juni 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 39288
  • P01GM032165 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren